作者：北京协和医院神经科 董立羚

额颞叶变性（frontotemporal lobar degeneration, FTLD）尚无FDA批准的治疗药物。目前临床上主要使用胆碱酯酶抑制剂和美金刚，但是大量临床试验提示这些药物效果不佳。本次AAN大会，来自UCSF的Ljubenkov博士带领我们回顾并展望FTLD药物临床试验。无论成败，这些试验为未来药物试验带来启发，其中一些结果令人鼓舞。

1. FTLD-tau临床试验

研究对象主要为进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy, PSP）和皮质基底节变性（corticobasal degeneration, CBS）的患者，也包括一些行为变异型额颞叶痴呆（behavior variant of frontotemporal dementia, bvFTD）的患者。

作用于tau蛋白N端的抗tau蛋白单克隆抗体（Tilavonemab,Gosuranemab,Semorinemab）陆续宣告失败。在新的临床试验中，抗tau蛋白单抗聚焦于tau蛋白各种抗原表位，比如c端（Lu AF87908）、中端（UCB0107）和细丝（BIIB076）。在主动免疫方面，AADvac1和ACI-35.030有望成为候选疫苗。另外，反义寡核苷酸可以与目标RNA杂交，并触发目标RNA降解。在一项1期临床试验（NCT04539041）中，PSP患者接受NIO752鞘内注射，预期证实NIO752与脑脊液tau蛋白降低的相关性。

图1正在进行的和既往显示阴性结果的FTLD-tau临床试验

2. FTLD-TDP临床试验

2.1 研究对象--GRN致病突变携带者

INFRONT-2是一项关于AL001的2期开放标签临床试验。AL001是一种抗Sortilin单抗，通过阻断Sortilin，达到延长Progranulin半衰期的目的。本试验共纳入17例GRN致病突变携带者，其中12例临床表现为额颞叶痴呆，5例无症状。受试者接受AL001，60mg/kg，每四周给药一次，共持续96周。25周后，受试者脑脊液Progranulin浓度明显增加，接近年龄匹配的正常对照的水平。同时，受试者的CDR和NACC FTLD-SB分数较基线期改善（图2）。目前正在进行AL001的3期临床试验，进一步评估其有效性和安全性。

此外，一些临床试验关注GRN基因治疗或Progranulin直接补充。PBFT02和PR006均以腺病毒载体，目前正在1期临床试验中（NCT04747431，NCT04408625）。DNL539是一种Progranulin，可以经外周注射进入中枢神经系统，与人转铁蛋白结合，目前正在1/2期临床试验中。

图2 AL001给药后，受试者脑脊液Progranulin浓度增加，CDR和NACC FTLD-SB改善

2.2 研究对象--C9orf72-GGGGCC重复扩增携带者

WVE-004是一种反义寡核苷酸。1/2期临床试验显示WVE-004有助于降低额颞叶痴呆合并肌萎缩侧索硬化（frontotemporal dementia - amyotropyic lateral sclerosis, FTD-ALS）患者的脑脊液多GP二肽水平（NCT04931862）。INFRONT-2将继续纳入C9orf72-GGGGCC重复扩增携带者，评估AL001对这些受试者Progranulin水平的影响。

AIT-101是一种PIKfyve激酶抑制剂，可以使C9orf72-ALS患者多GP二肽降低73%，且安全性和耐受性良好。有趣的是，此药物的作用机制被认为与影响细胞自噬现象有关。而细胞自噬并非C9orf72变异携带者所特有的，所以此药有望应用于其他涉及细胞自噬的神经系统退行性疾病，比如FTLD-C9orf72、FTLD-tau、散发性FTLD-TDP。

2.3 研究对象--散发性FTLD-TDP

在散发性FTLD-TDP研究中，受试者可以选择语义型原发性进行失语（semantic variant primary progressive aphasia, svPPA）的患者，因为80%svPPA患者尸检病理证实为FTLD-TDP。Veri-T是第一个在svPPA患者中开展的1期随机、双盲、安慰剂对照研究。研究药物Verdiperstat是一种口服的髓过氧物酶抑制剂，可以透过血脑屏障进入中枢神经系统。Verdiperstat可能通过抑制小胶质细胞激活和氧化应激，从而减少TDP43沉积。