金 灿1,2 陈思瑜1 盛凯翔1 陈江华1 张 萍1

摘 要

目的：多中心回顾性队列研究血钾水平对维持性血液透析(MHD)患者3月内全因死亡及心血管疾病(CVD)死亡的影响。

方法：选择2010-01-01～2019-12-31浙江省透析质控中心登记系统中新入的成人MHD患者。收集一般资料及实验室指标。根据MHD随访终点前3月内透析前血钾的最高值,将患者分为8组,应用Kaplan-Meier法比较各组患者全因死亡和CVD死亡之间的生存差异,采用多因素COX回归分析血钾水平与全因死亡及CVD死亡的相关性。

结果：共纳入患者21 861例,其中男性13 465例(61.6%),平均年龄(61.1±15.4)岁,10 132例(46.3%)患者合并CVD。中位随访时间34(19,56)月,发生全因死亡4 635例(21.2%),其中CVD 1 319例(6.0%)。血钾水平<3.5 mmol/L患者759例(3.5%),血钾水平≥5.0 mmol/L患者9 782例(44.7%),血钾水平≥5.5 mmol/L患者5 420例(24.7%)。Kaplan-Meier生存曲线显示,不同血钾水平组全因死亡风险(Log-rank检验, χ2=248.0,P<0.001)、CVD死亡风险(Log-rank检验, χ2=96.6,P<0.001)差异均有统计学意义。多因素COX回归分析显示,血钾水平≥5.5 mmol/L是MHD患者3月内全因死亡(5.5≤血钾<6.0 mmol/L,HR=1.34 95%CI 1.08～1.67,P=0.008;6.0≤血钾<6.5 mmol/L,HR=1.53,95%CI 1.18～2.00,P=0.001;血钾≥6.5 mmol/L,HR=2.33,95%CI 1.80～3.01,P<0.001)和CVD死亡(5.5≤血钾<6.0 mmol/L,HR=1.65,95%CI 1.13～2.43,P=0.001;6.0≤血钾<6.5 mmol/L,HR=1.75,95%CI 1.08～2.82,P=0.023;血钾≥6.5 mmol/L,HR=2.70,95%CI 1.70～4.29,P<0.001)的独立危险因素。

结论：MHD患者透析前高血钾发生率为24.7%,是患者3月内全因死亡和CVD死亡的独立危险因素,且血钾水平越高,死亡风险越大。

ABSTRACT

Objective：To investigate the effect of serum potassium concentrations on all-cause mortality and cardiovascular disease (CVD) mortality within 3 months in maintenance hemodialysis (MHD) patients. 

Methodology：A multicenter retrospective cohort study. The general information and laboratory indicators of patients newly entered MHD in the registration system of Zhejiang province dialysis quality control center from January 1, 2010 to December 31, 2019 were collected. Serum potassium was selected as the highest value of serum potassium before dialysis within 3 months before the end of follow-up. The patients were divided into 8 groups according to the serum potassium level, and the Kaplan-Meier method was used to compare the survival differences between all-cause mortality and CVD mortality in each group, and the multivariate COX regression model was used to analyze the relationship between serum potassium level and all-cause mortality and CVD mortality. 

Results：A total of 21 861 patients aged (61.1±15.4) years old were included, including 13 465 males (61.6%), and 10 132 patients (46.3%) with cardiovascular diseases. The median follow-up time was 34(19, 56) months, 4 635 cases (21.2%) all-cause died, including 1 319 cases (6.0%) with cardiovascular disease. 759 patients (3.5%) with serum potassium<3.5 mmol/L, 9 782 patients (44.7%) with serum potassium≥5.0 mmol/L, and 5 420 patients (24.7%) with serum potassium≥5.5 mmol/L. Kaplan-Meier survival curve showed that the risk of all-cause mortality (Log-rank test, χ2=248.0, P<0.001), and the risk of cardiovascular mortality (Log-rank test, χ2=96.6, P<0.001) were significantly different among eight groups. Multivariate COX regression analysis showed that serum potassium level≥5.5 mmol/L was an independent risk factor for all-cause mortality(5.5≤K<6.0 mmol/L, HR=1.34,95%CI 1.08～1.67,P=0.008;6.0≤K<6.5 mmol/L,HR=1.53,95%CI 1.18～2.00,P=0.001;K≥6.5 mmol/L,HR=2.33 95%CI 1.80～3.01,P<0.001) and CVD mortality(5.5≤K<6.0 mmol/L,HR=1.65,95%CI 1.13～2.43,P=0.001;6.0≤K<6.5 mmol/L,HR=1.75,95%CI 1.08～2.82,P=0.023;K≥6.5 mmol/L,HR=2.70,95%CI 1.70～4.29,P<0.001) within 3 months in MHD patients. 

Conclusion：Serum potassium≥5.5 mmol/L was an independent risk factor for all-cause mortality and CVD mortality within 3 months in MHD patients, and the higher the serum potassium level, the greater the risk of death.

研究对象   纳入2010-01-01～2019-12-31浙江省透析质量控制中心登记系统中新进入的成人MHD患者。纳入标准：(1)年龄≥18岁;(2)MHD时间≥3月。排除标准：(1)基本信息缺失(如性别、年龄、首次透析时间等);(2)数据明显错误或缺失;(3)HD联合腹膜透析(PD)者;(4)有肾移植史患者;(5)因急性肾损伤或其他原因行临时HD。本研究获得浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会批准[伦理审批文号：(2022)快审第(481)号]。

研究终点   包括患者全因死亡、CVD死亡。CVD死亡定义为因CVD为直接死因的患者死亡,包括心肌梗死、心力衰竭、心律失常、心源性猝死、脑血管意外等。随访截止患者死亡、转PD、肾移植或至随访结束时间2020-12-31。

研究方法   本研究为多中心回顾性队列研究。建立回顾性研究队列数据库,血钾水平选取患者MHD随访终点前3月内透析前血钾的最高值。收集研究对象的基线资料。(1)基本资料：年龄、性别、透析时间、原发病、合并症、血管通路、转归信息等;(2)实验室指标：血钠、血镁、血钙、血磷、总胆固醇、低密度脂蛋白、空腹血糖、血红蛋白(Hb)、血清白蛋白(Alb)、C反应蛋白(CRP)、甲状旁腺激素(PTH)、碱性磷酸酶(ALP)、血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)等。高钾血症定义为血钾水平≥5.5 mmol/L。

数据分组和观察指标   根据血钾水平分为八组：(1)血钾<3.5 mmol/L;(2)3.5≤血钾<4 mmol/L;(3)4≤血钾<4.5 mmol/L;(4)4.5≤血钾<5 mmol/L;(5)5.0≤血钾<5.5 mmol/L;(6)5.5≤血钾<6.0 mmol/L;(7)6.0≤血钾<6.5 mmol/L;(8)血钾≥6.5 mmol/L。比较不同血钾组间基线资料的差异,各组患者全因死亡和CVD死亡生存差异,以及不同血钾水平与患者全因死亡和心血管疾病死亡的相关性。

临床资料   共纳入患者21 861例(图1),男性13 465例(61.6%),年龄为(61.1±15.4)岁(范围18～97岁),其中60岁以上12 068例(55.2%)。原发病中,慢性肾小球肾炎占首位(32.7%),其次为糖尿病肾病(29.4%)。10 132例(46.3%)合并CVD。血钾<3.5 mmol/L患者759例(3.5%),血钾≥5.0 mmol/L患者9 782例(44.7%),血钾≥5.5 mmol/L患者5 420例(24.7%)。8组间在性别、年龄、肾脏原发病,合并糖尿病、高血压,合并心血管疾病,血管通路、血磷、血镁、低密度脂蛋白、总胆固醇、SCr、BUN、UA、CRP、Alb、ALP、PTH、Hb的差异均有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 不同血钾水平组患者的基线资料及实验室指标比较

续表1

K：血钾(单位mmol/L)

图1 研究对象入选流程图

预后比较   中位随访时间34(19,56)月,随访期间共发生全因死亡4 635例(21.2%),其中CVD死亡占首位(1 319例,6.0%),其次330例(1.5%)死于并发感染。Kaplan-Meier生存曲线显示,不同血钾水平分组的全因死亡累积生存率整体差异有统计学意义,血钾<3.5 mmol/L组和血钾≥6.5 mmol/L组累积生存率更低(Log-rank 检验, χ2=248.0,P<0.001)。不同血钾水平分组的CVD死亡累积生存率整体差异有统计学意义,血钾≥6.5 mmol/L组CVD累积生存率相对更低(Log-rank 检验, χ2=96.6,P<0.001)(图2)。

表2 多因素COX回归分析血钾水平与全因死亡的关系

HR：风险比;多因素采用等比例风险COX回归模型;模型1：未调整参数;模型2：校正变量包括性别、年龄、原发病、合并症和血管通路;模型3：在模型2的基础上增加的变量包括血钙、磷、钠、镁、血脂、空腹血糖、血清肌酐、尿素氮、尿酸、C反应蛋白、血清白蛋白、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素、血红蛋白

表3 多因素COX回归分析血钾水平与心血管疾病死亡的关系

HR：风险比;多因素采用等比例风险COX回归模型;模型1：未调整参数;模型2：校正变量包括性别、年龄、原发病、合并症和血管通路;模型3：在模型2的基础上增加的变量包括血钙、磷、钠、镁、血脂、空腹血糖、血清肌酐、尿素氮、尿酸、C反应蛋白、血清白蛋白、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素、血红蛋白

敏感性分析   剔除数据缺失较大(>40%)的变量指标,对其余缺失变量采用随机森林法进行多重插补,采用多因素COX回归对主要研究结果进行验证。结果显示,血钾≥5.5 mmol/L仍与MHD患者3月内全因死亡和CVD死亡风险增加相关(P<0.001),表明研究结果具有较高的灵敏度(表4)。

表4 血钾水平与全因死亡和心血管疾病死亡的灵敏度分析

HR：风险比;多因素采用等比例风险COX回归模型;校正变量包括性别、年龄、原发病、合并症和血管通路、血钙、磷、钠、镁、血脂、空腹血糖、血清肌酐、尿素氮、尿酸、C反应蛋白、血清白蛋白、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素、血红蛋白

血钾异常是MHD患者最常见且严重的并发症之一,大量研究发现高钾血症在MHD患者中发病率较高,且与患者死亡相关[6-7]。

本研究显示,浙江省2010—2019年成人MHD患者血钾≥5.0 mmol/L发生率为44.7%,血钾≥5.5 mmol/L发生率为24.7%,而低钾血症的发生率低,血钾<3.5 mmol/L患者仅占3.5%。随访终点前血钾水平反映了MHD患者维持性透析或终末期时的状态。DOPPS研究发表的报道显示,高钾血症在MHD患者中的患病率为30%～50%[8],与本研究基本符合。Tsiagka等[9]近年来对MHD患者高钾发病率的研究显示,透析前血钾≥5.1 mmol/L患病率达60.4%、透析前血钾≥5.5 mmol/L患病率达42.2%,比本研究的高钾血症发病率更高。

高钾血症是一种严重且可能危及生命、给患者带来更多经济负担的疾病[10-12]。但是高钾血症发生隐匿,且由于MHD患者对高钾血症存在一定的耐受性,导致血钾升高未必能在早期被发现。MHD患者高钾血症的原因是多方面的[9],美国一项研究显示,高钾血症与新发HD患者的残余肾功能(RRF)下降有关,较高的血钾与更大的RRF下降相关,更低的RRF亦恶性循环导致更高的血钾水平[13]。尽管通过HD治疗,但常规的3次/周HD并不能满足所有患者的需求。

一项关于MHD患者与死亡率的大型研究显示,透析前血钾为4.6～5.3 mmol/L与MHD患者的最大生存率有关,而血钾<4.0 mmol/L或≥5.6 mmol/L与死亡率增加有关[14]。本研究发现,经校正性别、年龄、原发病、合并症、血管通路后,血钾<4 mmol/L及血钾≥5.5 mmol/L时,MHD患者的全因死亡风险增加,进一步校正实验室指标,结果显示血钾≥5.5 mmol/L与MHD患者全因死亡风险增加相关,表明低钾和高钾都会导致患者死亡,当血钾维持在4.0～5.5 mmol/L时,可能与MHD患者最大生存率相关。

众所周知,CVD是MHD患者最主要死亡原因之一,有研究表明在年龄>45岁的成年慢性肾脏病患者中,87%的患者在到达终末期肾病时已有CVD的发生,并且约50%的患者因CVD死亡[15-16]。本研究显示CVD亦是MHD患者最主要的死亡原因,占28.5%。经多因素调整,血钾≥5.5 mmol/L与患者CVD死亡风险增加相关,当血钾≥6.5 mmol/L时,CVD死亡风险增加1.7倍。高钾血症导致MHD患者CVD死亡的原因可能是由于高钾血症在心电图上表现为T 波高尖、PR间期延长、QRS波增宽、房室传导阻滞,可导致室性心律失常和心源性猝死,也可导致窦性心动过缓和交界区逸搏,增加死亡风险[17-18]。高钾血症不仅可以过度兴奋心肌细胞,导致室性心动过速、室颤,还可以降低心肌细胞的兴奋性,导致心动过缓、房室传导阻滞,这两种情况都可能致命[19-20]。美国一项回顾性队列研究分析显示,当血钾>5.5 mmol/L时,患者室性心律失常或心脏骤停风险增加2.65倍[21]。因此,MHD患者血钾≥5.5 mmol/L时应引起临床重视,积极寻找导致血钾升高的原因、平稳安全降钾治疗[22-23],避免急性心血管事件发生。

本研究是基于真实世界的多中心大样本研究,但是也存在一些不足之处：(1)本为回顾性研究,不可避免的会存在一些偏倚。(2)本研究亦缺少更全面的时间依赖性血钾水平相关数据。(3)因高血钾导致MHD患者在院外猝死等情况未被登记在死亡原因中,导致CVD死亡率统计的准确性有所欠缺。(4)血压、体质量指数,血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、利尿剂等药物的使用未能纳入研究,有待登记更为详尽的资料行前瞻性、大样本研究,进一步探究血钾水平与死亡的关系及影响因素。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号