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胆道恶性肿瘤（BTC）以其高度恶性和不良预后而著称，且发病率呈逐年上升的趋势。HER2作为BTC的关键治疗靶点之一，近年来取得了令人瞩目的突破，为该类患者带来了新的希望。本期我们将分享一例HER2阳性的晚期肝内胆管癌治疗案例，其二线治疗应用维迪西妥单抗为基础的联合治疗方案，快速控制疾病，最佳疗效达PR，并获得了9个月PFS。让我们在武汉大学人民医院邓君健教授的分享及郑永法教授的专业点评之中，深入剖析其治疗经过，以期对HER2突变BTC的治疗策略提供更为深入的启示与思考。
病例分享
邓君健 教授
医学博士，副主任医师
武汉大学人民医院科研处副处长（兼职），食管胃肠肿瘤科（含纵隔）副主任
主要从事恶性肿瘤放射治疗及肿瘤内科综合治疗，包括消化系统肿瘤的转化治疗及晚期综合治疗，特别在食管及胃肠道肿瘤的放射治疗有很深的造诣。
学术任职：中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员，湖北省微循环学会肿瘤专业委员会委员，湖北省药物与医疗器械临床评价学会肿瘤专业委员会委员，湖北省抗癌协会心理专委会青委会委员，武汉医学肿瘤学分会委员。
科研成果：主持与参加国家级课题3项，主持省级课题2项，获湖北省科技进步奖一等奖及三等奖各一项，研究方向为消化道肿瘤的发病机制及诊疗策略，以第一或通讯作者发表SCI十余篇。
基本情况
男性，50岁。因“咳嗽咳痰伴活动后气促3天”，于2022-02-12就诊我院。患者于2022年2月8日左右受凉后出现咳嗽咳痰，为白色黏痰，伴活动后气促，无发热、畏寒等其他不适，精神、睡眠、饮食尚可，大小便正常。
既往史
既往体健，否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史，否认乙肝、结核等传染病史，否认外伤史、输血史、冶游史，否认食物药物过敏史，否认烟酒史，否认家族性遗传病史。
入院查体
ECOG PS=0-1，营养中等，神清，步入病房。眼球运动无异常，双侧瞳孔等大等圆，鼻唇沟对称，颜面部及颈部无明显异常。双肺呼吸音清，右下肺可闻及少许湿啰音，心率96 bpm，律齐，无杂音。腹软，全腹部无压痛及反跳痛，双肾区无叩击痛，双下肢不肿。生理反射存在，病理反射未引出。
辅助检查
三大常规、肝肾功能电解质、血生化、心电图、心脏彩超未见异常。
2022-02-17胸腹部CT平扫＋增强：右肺上叶近肺门处见团片状软组织密度影，较大截面约9.0 cm×7.9 cm×9.2 cm（左右×前后×上下），边缘可见分叶，内见支气管气象，考虑右肺上叶肿瘤；纵隔及右肺门处见多发肿大淋巴结，较大直径约为2.8 cm，考虑转移，建议结合临床及穿刺检查；两肺多发小结节；腹部CT未见明显异常。
2022-02-23于局麻下行右肺穿刺活检，病理诊断：1.（肺）非小细胞癌，结合免疫组化，考虑肺鳞状细胞癌。2. 免疫组化结果显示：CD117（-），CK5/6（灶状+），CK7（+），Ki-67（+，约20%），NapsinA（-），P40（灶状+），P63（灶状+），TTF-1（-）。
入院诊断
右肺浸润性鳞癌（cT4N2M0，IIIB期）
诊治经过
2022-02-26至2022-05-25于我院胸外科行TP方案（白蛋白紫杉醇+洛铂）化疗联合替雷利珠单抗免疫治疗4个周期，2022-07-05完成右上肺+右下肺背段切除+区域淋巴结切除术，术后诊断为右肺浸润性鳞癌综合治疗后（ypT3N1M0，IIIA期），2022年8月至9月行TP方案（白蛋白紫杉醇+洛铂）化疗联合替雷利珠单抗免疫治疗第5-6周期。
2022-10-17复查胸腹部CT平扫＋增强：右肺上叶呈术后改变；纵隔及右肺门处可见肿大淋巴结，较前明显缩小；肝S8段见多发圆形低密度肿块，增强扫描呈轻度不均匀强化，考虑肿瘤性病变。
2022-10-19 肝胆脾MRI：肝脏大小、形态未见异常，S8段见两枚结节状长T1长T2信号，较大者大小约3.0 cm×2.3 cm，增强扫描呈轻度不均匀强化，转移瘤可能，请结合临床；肝门区、腹膜后未见肿大淋巴结。
2022-10-18 行肝穿刺，病理诊断：1.（肝肿物）结合免疫组化，符合肝内胆管细胞癌。2.免疫组化结果显示：CK19（+），CK7（+），P40（-），P63（-），CK5/6（-），AFP（-），CD34（-），Glypican-3（-），GS（-），Hepatocyte（弱+），HSP70（+），Ki-67（LI约20%）。
2022-10-24 PET-CT检查：1. 肝脏形态、大小正常，肝右叶S8/7段见多个稍低密度结节影，边界模糊，较大者大小约3.5 cm×2.9 cm×2.8 cm，放射性分布异常浓聚，SUVmax：7.8-9.0；肝门区见淋巴结影，大小约0.9 cm×0.8 cm，放射性分布异常浓聚，SUVmax：7.1；考虑肝癌可能。2. 右肺上叶术后缺如，术区代谢增高，考虑术后炎性改变，建议CT复查；右侧胸壁呈术后改变；右侧第5、6肋骨术后改变。
结合患者的病情和相关资料，更新诊断为：1. 肝内胆管细胞癌（cT2N1M0，IIIB期）；2.右肺浸润性鳞癌综合治疗后（ypT3N1M0，IIIA期）
患者转入肝胆外科，2022-11-02在全麻下行“腹腔镜下肝段切除术（S8段）+肝门淋巴结清除术”，术后病检（肝肿物+肝动脉旁淋巴脂肪组织切除标本）提示：1.（肝肿物）结合免疫组化结果，符合肝内胆管细胞癌，中-低分化，肿瘤两灶，大小分别为2.5 cm×2 cm×1.6 cm和3.5 cm×3 cm×2.5 cm，可见脉管内癌栓，未见神经累犯，肿瘤紧邻被膜。2. 肝切缘组织未见癌。3. 送检（肝动脉旁淋巴脂肪组织）未见癌。4. 免疫组化结果显示：AFP（－），CD34（血管+），CK19（+），CK7（+），Glypican-3（－），GS（－），Hepatocyte（－），HER2（2+），HSP70（+），Ki-67（LI约50%）。
2022-11-16至2023-01-28于肝胆外科进行术后替雷利珠单抗免疫治疗4个周期，联合索凡替尼靶向治疗。
2023-2-27至我科复查PET-CT：1. 右肺上叶术后缺如，右肺门术区未见高代谢肿瘤复发征象；右侧胸壁呈术后改变；右侧第5、6肋骨术后改变；右侧胸腔积液,较前吸收；2. 肝右叶术后改变，术区下缘稍低密度结片灶，代谢增高，考虑术后改变；3. 肝右叶多发结节，代谢增高；肝门区、胰腺后方、腹膜后、右侧髂血管旁淋巴结，代谢增高；考虑为转移灶。疗效评价为复发转移，更新诊断为：1. 肝内胆管细胞癌术后综合治疗后（rT2N1M1，rIV期）；2. 右肺浸润性鳞癌术后化疗联合免疫治疗后（ypT3N1M0，IIIA期）。
2023-2-19起行一线治疗，方案为GP方案化疗联合卡度尼利单抗免疫治疗4个周期。
疗效评价：
➢2023-04-13（治疗2周期）行MRI-中上腹平扫+增强检查，临床提示肝恶性肿瘤术后综合治疗后3周：肝脏呈术后改变；肝内见多发结节状长T1长T2信号，较大者大小约直径约1.8 cm，考虑肝脏多发转移瘤可能，较前变化不大；肝门区、腹膜后未见肿大淋巴结，考虑治疗有效，疗效评价为SD。
➢2023-06-03（4周期后）行MRI-中上腹平扫+增强检查，临床提示“肝胆管细胞癌术后综合治疗后”：肝脏呈术后改变，肝内见多发结节状长T1稍长T2信号，较大者长径约2.2 cm，考虑肝脏多发转移瘤，部分较前增大；腹膜后淋巴结增多、增大，部分较前稍增大；余大致同前。疗效评价为PD。
2023-06-06给予卡度尼利单抗免疫治疗，2023-06-07至2023-6-30完成肝转移灶放疗：GTV1 肝脏转移灶 60Gy/15F。同时完善基因检测，结果提示：微卫星稳定型；ERBB2（Her-2）、CCND1基因扩增；TP53基因p.E349X、p.L348F突变；PD-L1 TPS 5% CPS 8。
2023-6-16起行二线治疗，方案为：维迪西妥单抗靶向治疗联合卡度尼利单抗。
疗效评价：
➢2023-07-31（治疗2周期）MRI-中上腹平扫+增强提示：对比前片（2023-06-03MR），肝脏呈术后改变，肝内见多发结节状长T1稍长T2信号，较大者长径约1.7 cm，考虑肝脏多发转移瘤，部分病灶较前缩小；腹膜后淋巴结增多、增大，同前相仿；余大致同前。疗效评价为PR。
➢2023-12-14 MRI-中上腹平扫+增强：肝内见多发小结节状长T1稍长T2信号，较大者长径约0.9 cm，考虑肝脏多发转移瘤治疗后改变，大致同前；腹膜后淋巴结，大致同前；余大致同前。疗效评价仍达PR。
➢2024-3-13 复查CEA：310 ng/mL，较前明显下降。2024-3-16 MRI-中上腹平扫+增强：肝脏呈术后改变；肝内见小结节状长T1稍长T2信号，较大者长径约0.6 cm，考虑肝脏多发转移瘤治疗后改变，大致同前；腹膜后淋巴结，大致同前。疗效评价为SD。
病例点评
郑永法 教授
医学博士，主任医师，副教授，硕士研究生导师
武汉大学人民医院食管胃肠肿瘤科（含纵隔）科主任
主要从事恶性肿瘤放射治疗及肿瘤内科综合治疗，主攻食管癌的综合治疗（围手术期及晚期的综合治疗），胃肠系统肿瘤的转化治疗及晚期综合治疗，纵隔恶性肿瘤的诊断及综合治疗，特别在食管及胃肠道肿瘤的放射治疗及精准靶向治疗有很深的造诣。
学术任职：中国抗癌协会热疗专委会青委副主委，湖北省抗癌协会肿瘤心理学专业委员会常委，湖北省药物与医疗器械临床评价学会肿瘤专业委员会常委，湖北省医师协会肿瘤医师分会委员，湖北省抗癌协会放疗协会委员，湖北省临床肿瘤学会罕见靶点专家诊疗委员会委员，湖北省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会青委。
科研成果：主持国家自然科学基金、科技部重点研发计划子项目、省自然科学基金多项；专注于基础向临床转化，研究方向为放射生物学，多项研究成果正在进行临床转化，包括恶性胸腹水的外泌体治疗（已进入临床试验阶段），肿瘤相关疫苗（已进入临床试验阶段）等；以第一及通讯作者发表SCI论文20余篇。
BTC是一类起源于胆道上皮细胞、恶性程度极高的肿瘤性疾病，可分为胆囊癌（GBC）和胆管癌（CCA）。CCA是仅次于肝细胞癌的第二种最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，其发病率约占所有原发性肝脏肿瘤的10-15%[1]。根据世界卫生组织和全美健康组织的数据库对来自欧洲、美洲、亚洲和大洋洲的32个国家/地区的数据统计，近数十年来CCA的死亡率呈不断上升的趋势，其中，与西方国家相比，亚洲地区的死亡率更高[2]。
目前，手术治疗仍是早期BTC的首选治疗方式。然而，BTC起病隐匿，50%~60%的患者发现时已为晚期，错失了手术治疗机会。晚期BTC患者的预后极差，中位生存时间仅为3.9个月。即使少部分患者仍具备手术机会，术后1年的转移复发率也高达67%，5年生存率仅5%-15%，患者的预后亟待改善[3-4]。
近年来，以分子分型为基础的精准治疗成为肿瘤领域的研究热点，并被视为提升BTC患者生存率的关键。BTC在分子水平上呈现出高度的异质性，常见的基因突变包括HER2、BRAFV600E、FGFR2融合以及IDH1/2等。据相关统计，晚期BTC中HER2过表达和扩增约占13%[5]。HER2在BTC中的过表达与患者的不良预后密切相关。一项针对手术切除BTC患者的回顾性研究发现，HER2阳性BTC患者的中位无病生存期（DFS，10.6个月 vs. 20.9个月）和中位总生存期（mOS，23.4个月 vs. 55.2个月）都比HER2阴性患者更短[6]。
本例患者最初因局晚期肺癌就诊，经手术和术后靶免联合辅助治疗后疗效达CR。不幸的是，患者随后发现肝脏占位性病变，经肝脏肿瘤穿刺活检，确诊第二原发肿瘤，局晚期肝内胆管癌，经根治性手术切除和术后辅助治疗后不久仍出现病情进展，出现肝右叶、肝门区、胰腺后方、腹膜后、右侧髂血管旁淋巴结多处转移灶，恶性程度极高。患者一线行GP方案化疗联合卡度尼利单抗免疫治疗，在治疗不足4个月时病情即进展。在行卡度尼利单抗免疫治疗联合肝部病灶放疗的同时，完善基因检测，结果提示HER2基因扩增。
《胆道恶性肿瘤HER2分子诊断与临床应用中国专家共识》[7]强调了HER2分子诊断的重要性，推荐局部晚期或转移性BTC患者常规进行HER2过表达/扩增检测，以筛选潜在获益人群。共识指出，HER2阳性经治不可切除BTC患者接受抗HER2治疗可显著改善OS和PFS。同时患者因既往经历多周期双药化疗，无法耐受高强度抗肿瘤治疗。因此，患者在二线治疗中选择了维迪西妥单抗进行HER2靶向治疗，同时联合卡度尼利单抗免疫治疗。
维迪西妥单抗是荣昌生物自主研发的一款ADC，同时是我国首个原创ADC，它可通过特异性结合HER2蛋白，将细胞毒性药物直接递送到肿瘤细胞内，从而提高治疗效果并减少对正常细胞的损害。其于2021年6月9日由国家药品监督管理局（NMPA）宣布上市，适应证为至少接受过 2 个系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的患者和既往接受过含铂化疗且HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者。此外，它在广泛瘤种中也展现出了较强的抗肿瘤作用，包括肠癌、泌尿、乳腺、阴茎癌、乳房外paget等，相关成果接连在美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、欧洲肿瘤内科学会亚洲会议（ESMO-ASIA）重磅会议及《European Urology Oncology》、《European Journal of Cancer》、《Cancer Medicine》等重磅期刊上亮相。
在维迪西妥单抗联合治疗方案下，患者的肝内病灶较前显著缩小，持续6个月疗效评价达PR。截至当前的随访期（2024年3月13日），患者已获得了9个月PFS。同时，用药期间无严重不良反应发生，安全性和耐受性良好。
总的来说，从随访结果来看，维迪西妥单抗联合治疗在控制患者疾病进展方面展现出了显著的疗效，为难治的晚期肝内胆管癌患者争取了更长的生存获益。未来，期待随着研究的不断深入和临床实践经验的积累，维迪西妥单抗可为类似患者带来更多获益。
参考文献:
1. Banales JM, Marin JJG, Lamarca A, et al. Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(9):557-588.
2. Ferlay J, Ervik M, Colombet M, et al. Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Published 2020. Accessed September 30, 2021.
3. Jarnagin WR, Shoup M. Surgical management of cholangiocarcinoma[J]. Semin Liver Dis,2004,24(2):189-199.
4. Sohal DP, Shrotriya S, Abazeed M, et al. Molecular characteristics of biliary tract cancer[J]. Crit Rev Oncol Hematol,2016,107:111-118.
5. Nam AR, Kim JW, Cha Y, et al. Therapeutic implication of HER2 in advanced biliary tract cancer. Oncotarget. 2016 Sep 6;7(36):58007-58021.
6. Vivaldi C，Fornaro L，Ugolini C，et al. HER2overexpressionasa poor prognostic determinant in resected biliary tract cancer[J]. Oncologist,2020,25(10):886-893.
7. 中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会，中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会. 胆道恶性肿瘤HER2分子诊断与临床应用中国专家共识（2024版）[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(12):1321-1327.
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