这项研究的主要目的是评估我国原研的新型高选择性口服KRAS G12C抑制剂HRS-7058在既往标准治疗失败的携带KRAS G12C突变的实体瘤患者中的安全性、药代动力学和初步疗效。

KRAS突变在各类肿瘤中总发生率接近17%，其中G12C突变是常见突变类型。在中国人群中，非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌的KRAS G12C突变发生率分别约为4%、3%和1%~2%。本研究正是针对这一特定人群设计的剂量探索和初步疗效评估研究。

本次公布的核心结果显示，HRS-7058展现出良好的安全性特征和令人鼓舞的抗肿瘤信号。

疗效方面：在未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者中，客观缓解率达到43.5%，中位无进展生存期为12.6个月；其中200mg剂量组的客观缓解率达到了61.9%。

更值得注意的是，在既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者中，HRS-7058仍显示出20.6%的客观缓解率和91.2%的疾病控制率，中位无进展生存期为4.7个月，这提示其或可在一定程度上克服既往的耐药。

在结直肠癌患者中，客观缓解率为34.1%，疾病控制率为78%，中位无进展生存期为5.6个月。

研究还纳入了少量胰腺癌患者，4例患者中有3例达到部分缓解，客观缓解率高达75%，极具探索吸引力。

安全性方面：HRS-7058显示了良好的安全性，3级以上的治疗相关不良事件（TRAE）发生率14.1%，TRAE导致停药比例仅1.6%。与既往报道的KRAS G12C抑制剂相比，其肝脏毒性更低，转氨酶升高总体发生率<10%，3级及以上事件发生率仅约1%。而对于患者生活治疗影响较大的消化道反应如恶心呕吐整体发生率约15%，3级以上仅0.5%。腹泻为最常见不良事件，发生率66%，但多为1-2级，3级及以上发生率4.7%。200mg剂量组3级及以上发生率2.9%。良好的安全性为HRS-7058未来的扩大验证和联合治疗的探索提供了良好的基础。

这些数据初步证实了HRS-7058在KRAS G12C突变实体瘤中的治疗潜力。当然，这仍是样本量有限的I期研究数据，但其结果为后续更大规模的临床研究奠定了坚实基础。

HRS-7058的初步成功，是中国医药创新能力和临床研究水平提升的又一例证。对于其未来的发展，联合治疗是至关重要的探索方向。

虽然KRAS G12C抑制剂单药治疗已取得成效，但为了追求更优疗效和更长生存，联合策略是必然选择。目前全球的探索方向主要包括与化疗、SHP2抑制剂、EGFR抑制剂以及免疫检查点抑制剂的联合。

我特别想强调的是其与免疫治疗联合的潜力。免疫治疗能为晚期患者带来长期生存甚至治愈的机会，因此我们对“靶向+免疫”的组合始终抱有极高期待。然而，早期同类药物与免疫检查点抑制剂联用时，出现了显著的肝脏毒性，限制了其临床应用。

HRS-7058在I期研究中展现出的低肝毒性特征，为解决这一关键瓶颈提供了可能。其良好的安全性基础，使得开展与免疫治疗的联合研究具备了更高的可行性。从机制上看，这种组合有潜力实现疗效的协同增效，因此这无疑是一个极具前景的未来方向。

当然，除了免疫联合，与化疗、EGFR抑制剂等其他方案的联合探索也同样值得期待。HRS-7058为我们提供了新的工具，未来有望通过精准的联合策略，为不同患者群体制定更优的治疗方案。

本次ESMO年会亮点众多，我特别关注两项可能改变临床实践的研究。

第一项是LBA65研究。该研究旨在比较，对于可切除或临界可切除的IIB-IIIB期非小细胞肺癌患者，是采用“新辅助免疫化疗+手术+度伐利尤单抗辅助免疫”的模式更优，还是放化疗+度伐利尤单抗免疫巩固模式更优。这项II研究的中期分析结果将为该类患者的多学科综合治疗模式优化提供重要参考思路。

第二项是LBA4研究（Harmoni-6研究）。这是一项头对头的III期临床试验，旨在探索我国原研的PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗联合化疗对比当前标准治疗方案——替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的疗效与安全性。

这项研究有两大核心价值：

挑战安全性禁区：该研究纳入了较多的中心型鳞癌患者。传统上，出于出血风险考虑，抗血管生成药物在鳞癌中的应用非常谨慎。该研究将为我们提供依沃西单抗在这一高危人群中的关键安全性数据。

验证疗效突破：这是双抗联合化疗与标准免疫联合化疗的直接对决。其结果将揭示，新型双特异性抗体方案能否在现有标准疗法基础上实现疗效的进一步提升。

这两项研究都体现了当前肿瘤治疗向着更精准、更有效组合策略深入探索的趋势，也启示我们在未来研究中要勇于回答关键临床问题，并积极探索如何将不同作用机制的药物进行最优组合，最终惠及患者。