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尿路上皮癌（UC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，早期易复发，疾病进展到晚期后治疗手段有限，预后差。近年来随着新型药物的不断发展，晚期尿路上皮癌的治疗迎来了新突破，治疗策略发生了极大的变化。因此中国临床肿瘤学会（CSCO）泌尿领域权威专家结合我国国情、最新的循证医学证据及临床实践需求，对《中国临床肿瘤学会（ CSCO）尿路上皮癌诊疗指南》（以下简称指南）进行了更新。现有幸邀请到了复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授和北京大学第一医院何志嵩教授，请他们为我们深入解读更新要点。
叶定伟教授访谈视频
《2024 CSCO尿路上皮癌诊疗指南》的更新，您认为对患者的价值体现在哪些方面？
尿路上皮癌是我国常见泌尿系统恶性肿瘤之一，疾病负担严重。由于中国人口基数大，在全球膀胱癌患者中，中国确诊病例和相关死亡病例数，均位列第一[1,2]。近30年来，含铂化疗一直是不可根治性切除的局晚期和转移性尿路上皮癌患者的标准治疗方案，然而效果差强人意。当前临床实践中存在很大的未被满足的医学需求，患者亟需更好地改善生存结局的治疗方案。为此，CSCO指南通过追踪最新的循证医学证据，结合临床实践需求和我国的国情，为临床提供不同证据和推荐级别的全面的治疗方案，为临床医生的治疗决策提供指引，从而为患者带来更好的生存获益。在新版指南中，治疗方面的更新内容主要体现在IO联合治疗方案首次被纳入一线治疗推荐，这标志着中国晚期尿路上皮癌患者迎来了更多治疗选择，患者将获得更好的生存获益，整体五年生存率有望进一步提高。
KEYNOTE-A39/EV-302研究的治疗方案进入2024CSCO指南推荐，请您谈下此更新对于尿路上皮癌治疗领域有什么意义？
在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，KEYNOTE-A39/EV-302首次公布阳性结果数据，这一结果获得了现场参会专家的雷鸣般的掌声。医生和患者终于迎来了具有划时代意义的治疗方案。同年，美国FDA基于该研究结果，批准帕博利珠单抗联合恩妥尤单抗（enfortumab vedotin，EV）用于治疗局晚期/转移性尿路上皮癌成人患者。基于其显著的临床获益，中国国家药品监督管理局对于该方案下局晚期/转移性尿路上皮癌患者的生存获益也高度认可，该适应证的国内申报也提前递交。
本次CSCO更新中[3]，基于Ⅲ期KEYNOTE-A39/EV-302 研究的结果，CSCO专家们认同该治疗方案为最高级别IA类证据，结合目前的适应证获批情况，给予该方案Ⅱ级推荐。2024版CSCO尿路上皮癌诊疗指南推荐的治疗模式实现重大突破，标志着我国晚期尿路上皮癌的一线治疗从疗效不佳的化疗时代正式进入了IO联合时代，将会真正改变临床实践。
何志嵩教授访谈视频
请您具体谈一下本次指南中膀胱尿路上皮癌一线治疗策略的更新要点有哪些？
在晚期尿路上皮癌一线治疗策略中本次指南共有三个更新要点[3]，包括：在全人群，新增维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗（Ⅱ级推荐，1A类）；在可耐受顺铂人群，新增吉西他滨+顺铂+纳武利尤单抗（Ⅱ级推荐，1A类），下调吉西他滨+紫杉醇+顺铂（从之前的Ⅱ级推荐到现在的III级推荐，2A类）。
首先，对于帕博利珠单抗+维恩妥尤单抗（EV）方案的推荐是基于KEYNOTE-A39结果[4]，该研究双主要研究终点均达到，是截至目前首个且唯一在局晚期/转移性尿路上皮癌领域证明免疫联合ADC带来显著且具有临床意义的生存获益的全球Ⅲ期临床研究。研究结果显示，帕博利珠单抗联合EV治疗在ITT人群中相较化疗显著提高无进展生存期（mPFS：12.5m vs 6.3m, HR 0.45, P＜0.01）和总生存期（mOS:31.5m vs 16.1m, HR 0.46, P＜0.01），且所有亚组获益趋势一致。EV+帕博利珠单抗组患者中位OS长达31.5个月，与化疗相比，为患者带来翻倍的生存获益,死亡风险降低53%。EV+帕博利珠单抗组客观缓解率（ORR）高达67.7%，其中达到完全缓解（CR）患者约30%。这些数据被临床医生广泛关注，也正是基于如此惊艳的数据，该方案被新版指南以高等级证据推荐用于临床。此外，在各亚组人群中，获益趋势与总人群一致，无论顺铂耐受情况以及无论PD-L1表达水平， EV+帕博利珠单抗生存期均优于化疗组。安全性方面，帕博利珠单抗+EV安全性良好，在药物暴露更多的情况下（中位治疗周期：12m vs 6m）≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率更低（55.9% vs 69.5%）。在今年刚结束的ESMO大会上，首次公布了帕博利珠单抗+EV方案在晚期一线的5年生存数据（KEYNOTE-869/EV-103研究，一项帕博利珠单抗+EV在一线治疗不适合接受含顺铂化疗的la/mUC 的Ib/II期研究）。结果显示，经5年长期随访后，帕博利珠单抗+EV方案一线治疗不适合接受含顺铂化疗的人群中继续显示出持久的应答和长久的生存获益，5年生存率达41.5%，且具有可控的安全性。这是首个提供免疫检查点抑制剂+ADC在晚期一线长生存数据的研究，进一步支持了EV+帕博利珠单抗在晚期一线患者的长期获益和安全性[5]。
其次，另一项新增免疫联合方案来自CheckMate901研究，比较了纳武利尤单抗联合化疗（顺铂+吉西他滨）对比单一化疗在未经治疗的可耐受顺铂的不可切除/转移性尿路上皮癌中的疗效和安全性。相比单独化疗，纳武利尤单抗联合化疗延长了约3个月生存期（21.7个月 vs 18.9个月），中位PFS延长了0.3个月（7.9个月 vs 7.6个月），数据虽然不如KEYNOTE-A39结果惊艳，但也具有统计学意义。安全性上，实验组和对照组≥3级TRAE分别为61.8%与51.7%[6]。虽然相较化疗组有所增加，但仍处于可控范围，所以也将该研究结果更新进新版指南。
您可以谈一下免疫治疗在尿路上皮癌治疗领域的现状和未来发展趋势吗？
自从免疫检查点抑制剂进入临床实践以来，免疫治疗的成功打破了多年来晚期尿路上皮癌治疗领域进展停滞的现状，但临床也发现免疫药物单药一线治疗的总体获益并不高。在此背景下，针对免疫联合治疗目前已经取得了非常令人鼓舞的研究结果，比如前面提到的EYNOTE-A39研究等。
同时，多项III期研究也正在进行中，主要涉及IO+化疗（比如度伐利尤单抗，替雷利珠单抗等），IO+ADC（比如RC48-C016研究）的治疗模式[7]。除此外，IO+FGFR等新的治疗模式也在探索中，如TAS-120-203（Futibatinib + 帕博利珠单抗）[8]，大部分是以IO为基础探索的联合治疗模式。系统治疗之外，一些新的治疗手段，如热灌注[9]、基因疗法[10]等，也将成为临床医生对抗肿瘤的武器。
近年来IO在 MIBC 的辅助或新辅助治疗的尝试也取得了良好的疗效，对于非肌层浸润性膀胱癌免疫治疗也更值得期待。还有，精准治疗、个体化治疗仍有待完善，比如基于分子诊断的治疗模式并没有广泛在膀胱癌临床运用。虽然针对FGFR突变已有相应的治疗手段，但是由于中国人群突变比例低于国外[11，12]，所以国内探索较少。最后，不同治疗模式的选择、人群的选择、不良反应的处理以及疗效评估等方面需要开展更多的研究去解答。
叶定伟 教授
复旦大学附属肿瘤医院
主任医师、博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院党委副书记，泌尿肿瘤MDT首席专家
上海市泌尿肿瘤研究所、复旦大学前列腺肿瘤研究所所长
兼任中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会主任委员
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会主任委员
中国抗癌协会泌尿男性生殖系肿瘤专委会前任主任委员
中华医学会泌尿外科学分会肿瘤学组副组长
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会副主任委员
晚期前列腺癌圣加仑共识专家委员会委员等
何志嵩 教授
北京大学第一医院
主任医师 教授 博士生导师
北京大学泌尿外科研究所副所长
中国临床肿瘤学会( CSCO )理事会理事
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专委会主任委员
中国临床肿瘤学会前列腺癌专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会肾癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会男性生殖系肿瘤专业委员会副主任委员
中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员
中国医师协会泌尿外科医师分会( CUDA )副会长
中国医师协会整合医学医师分会整合泌尿外科专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会委员
北京医学会泌尿外科分会委员
北京医师协会泌尿外科专科医师分会常务理事
参考文献：
[1] IARC WHO. Bladder Cancer Fact Sheet. gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/30-Bladder-fact-sheet.pdf. Accessed May. 2024.
[2] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.
[3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 尿路上皮癌诊疗指南[M]. 人民卫生出版社, 2024.
[4] Powles T, Valderrama BP, Gupta S, et al. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer[J]. N Engl J Med. 2024; 390(10): 875-888.
[5] Rosenberg JE, O' Donnell PH, Petrylak D, et al. Study EV-103 Dose Escalation/Cohort A (DE/A): 5y Follow-Up of First-Line (1L) Enfortumab Vedotin (EV)+ Pembrolizumab (P) in Cisplatin (Cis)-Ineligible Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma (la/mUC) [C]. ESMO 2024. 1968P.
[6] van der Heijden MS , Sonpavde G, Powles T, et al. Nivolumab plus Gemcitabine-Cisplatin in Advanced Urothelial Carcinoma[J]. N Engl J Med. 2023; 389(19):1778-1789.
[7] Kawashima A, Ishizuya Y, Yamamoto Y, Kato T, Hatano K, Nonomura N. Recent developments and future directions of first-line systemic therapy combined with immunotherapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma: a historical perspective on treatment evolution. Int J Clin Oncol. 2024;29(8):1096-1104.
[8] Shukui Qin, et al. Phase II study of futibatinib plus pembrolizumab in patients (pts) with advanced/metastatic urothelial carcinoma (mUC): Final analysis of efficacy and safety.2024 ESMO, 1965MO.
[9] 中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组. 非肌层浸润性膀胱癌膀胱灌注治疗专家共识(2021版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(10):1027-1033.
[10] Herzog RW, Suzuki M. Adenoviral gene therapy for bladder cancer. Cell. 2023;186(5):893.
[11] Zuo W, He Y, Li W, et al. Landscape of FGF/FGFR Alterations in 12,372 Chinese Cancer Patients. J Cancer. 2020;11(22):6695-6699. Published 2020 Sep 23.
[12] Helsten T, Elkin S, Arthur E, Tomson BN, Carter J, Kurzrock R. The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-Generation Sequencing. Clin Cancer Res. 2016;22(1):259-267.
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审批编号：MI-PD1-6840-CN
有效期：2025-5-19
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