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贝伐珠单抗治疗乳腺癌的临床研究进展

2024-12-05作者：赵梦雅资讯

孙思- 复旦大学附属肿瘤医院 撰稿

摘要

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性健康。贝伐珠单抗作为一种抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，通过阻断 VEGF 与其受体的结合，抑制肿瘤血管生成，从而发挥抗肿瘤作用。本文旨在综述贝伐珠单抗治疗乳腺癌的临床研究进展，包括其在不同分期乳腺癌中的应用效果、安全性以及未来研究方向，为乳腺癌的临床治疗提供参考。

关键词

贝伐珠单抗；乳腺癌；临床研究；血管生成

一、引言

乳腺癌发病率逐年上升，尽管综合治疗手段不断进步，但仍有部分患者面临复发和转移的风险。肿瘤血管生成在乳腺癌的发生、发展、侵袭和转移过程中起着关键作用。VEGF 是血管生成过程中最重要的调节因子之一，其高表达与乳腺癌的不良预后相关。贝伐珠单抗特异性地结合 VEGF，阻止其与受体相互作用，切断肿瘤的血液供应，达到抑制肿瘤生长的目的。自贝伐珠单抗问世以来，多项临床研究对其在乳腺癌治疗中的应用进行了探索。

二、贝伐珠单抗的作用机制

2.1 VEGF 信号通路与肿瘤血管生成

肿瘤细胞在生长过程中会处于缺氧微环境，这会刺激肿瘤细胞及周围的间质细胞分泌 VEGF 等多种促血管生成因子。VEGF 家族包括 VEGF - A、VEGF - B、VEGF - C、VEGF - D 和胎盘生长因子（PlGF）等，其中 VEGF - A 在肿瘤血管生成中发挥着最为关键的作用。VEGF - A 通过与血管内皮细胞表面的 VEGF 受体 1（VEGFR - 1）和 VEGFR - 2 结合，激活下游一系列信号通路，如磷脂酰肌醇 - 3 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶 B（Akt）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等，促进内皮细胞的增殖、迁移和存活，诱导新生血管生成，为肿瘤细胞提供营养物质和氧气，并帮助肿瘤细胞进入血液循环，从而促进肿瘤的生长和转移。

2.2 贝伐珠单抗的作用方式

贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能够高度特异性地与 VEGF - A 结合，阻断其与 VEGFR - 1 和 VEGFR - 2 的结合，从而抑制 VEGF 介导的血管生成信号传导。一方面，贝伐珠单抗阻止了内皮细胞的活化、增殖和迁移，抑制新生血管的形成；另一方面，它可以使已有的肿瘤血管结构正常化，降低血管通透性，减少肿瘤组织的间质压力，改善化疗药物等向肿瘤组织的输送，增强化疗药物的抗肿瘤效果。此外，贝伐珠单抗还可能通过抑制肿瘤血管生成间接影响肿瘤微环境中的免疫细胞功能，调节肿瘤免疫反应。

三、贝伐珠单抗在乳腺癌临床研究中的应用

3.1 早期乳腺癌辅助治疗

3.1.1 E5103 研究

E5103 研究是一项针对 HER2 阴性伴淋巴结阳性或淋巴结阴性合并其他高危因素的早期乳腺癌患者的大型 Ⅲ 期临床研究。该研究将 4994 例患者随机分为三组：A 组接受多柔比星和环磷酰胺序贯每周紫杉醇化疗（AC>T）联合安慰剂；B 组在化疗期间接受贝伐珠单抗（BvAC>BVT）；C 组先在化疗期间接受贝伐珠单抗治疗，之后接受贝伐珠单抗单药治疗 10 个周期（BvAC>BVT>BV），C 组患者使用贝伐珠单抗治疗的同时接受放疗和激素治疗。主要终点是无侵袭性乳腺癌生存期（IDFS）。结果显示，三组患者 5 年的 IDFS 相似，分别为 77%、76% 和 80%。化疗相关不良事件（AE）包括骨髓抑制和周围神经病变在三组中相似，但大于 3 级的高血压、血栓、蛋白尿、出血事件在三组报道的比率分别是 2%、8%、11%，15 个月时临床充血性心力衰竭的累计发生率为 1.0%、1.9%、3.0%。B 组约 24% 的患者，C 组 55% 的患者在试验计划完成前中止贝伐珠单抗治疗。该研究表明，在蒽环类药物和紫杉醇的辅助治疗中添加贝伐珠单抗并不能改善高危的 HER2 阴性高危乳腺癌患者的 IDFS 或者总生存期（OS），且应用贝伐珠单抗确实增加了不良事件，导致早期停药事件发生率高。

3.1.2 BETH 研究和 BEATRICE 研究

在 HER2 阳性乳腺癌的 BETH 研究中，探讨了辅助化疗 / 曲妥珠单抗 ± 贝伐珠单抗的疗效；在三阴性乳腺癌（TNBC）的 BEATRICE 研究中，评估了辅助化疗 ± 贝伐珠单抗的效果。然而，这两项研究均显示，在辅助化疗基础上增加贝伐珠单抗均未增加生存获益。综合这些研究结果，到目前为止的证据显示，贝伐珠单抗不适合乳腺癌辅助治疗。

3.2 早期乳腺癌新辅助治疗

3.2.1 ARTemis 研究

ARTemis 研究是一项随机开放的 Ⅲ 期临床研究，旨在评估贝伐珠单抗联合标准方案新辅助治疗 HER2 阴性、肿瘤大小 > 20mm 且有或没有腋窝侵犯的早期浸润性乳腺癌女性患者的疗效和安全性。研究将患者随机分配到 D - FEC 组（3 周期多西他赛 100mg/m²，q21d；序贯 3 周期氟尿嘧啶 500mg/m²，表柔比星 100mg/m²，和环磷酰胺 500mg/m²，q21d）和 Bev + D - FEC 组（贝伐珠单抗 15mg/kg 联合 D - FEC 方案）。结果显示，Bev + D - FEC 组患者的病理完全缓解（pCR）率显著提高，分别为 22%（87/388，95% CI 18%～27%）和 17%（66/393，95% CI 13%～21%；P = 0.03）。两组均报告了预期的 3～4 级不良反应，Bev + D - FEC 组患者的 4 级粒细胞减少显著增加（85 例（22%）vs 68 例（17%））。虽然 pCR 的改善是一个积极的信号，但 pCR 的改善能否转化为患者无病生存期（DFS）和 OS 的改善尚不明确，还需长期随访。目前，只有荟萃分析才可能观察到贝伐珠单抗在早期乳腺癌亚组新辅助化疗中有长期的临床获益。

3.2.2 其他相关研究

一些小型研究也显示了贝伐珠单抗联合新辅助化疗在提高 pCR 率方面有一定作用。例如，有研究将贝伐珠单抗联合不同的化疗方案用于 HER2 阴性早期乳腺癌患者，结果发现联合治疗组的 pCR 率高于单纯化疗组。然而，这些研究样本量相对较小，结果的普遍性和可靠性有待进一步验证。

3.3 晚期乳腺癌治疗

3.3.1 E2100 研究

E2100 研究是一项关于贝伐珠单抗联合紫杉醇治疗未接受化疗的转移性 HER2 - 阴性乳腺癌患者的 Ⅲ 期临床研究。该研究结果显示，与单纯紫杉醇化疗相比，贝伐珠单抗联合紫杉醇治疗显著延长了患者的无进展生存期（PFS），从 5.9 个月延长至 11.8 个月（P<0.001），同时提高了客观缓解率（ORR），从 21% 提高至 36%（P<0.001）。基于此研究结果，贝伐珠单抗联合化疗（紫杉醇）于 2008 年 2 月通过 FDA 的加速审批程序获得批准用于治疗转移性 HER2 - 阴性乳腺癌。但后续研究发现，贝伐珠单抗对 OS 的影响并不显著，且存在严重的副作用，如严重高血压、流血和出血、鼻、胃、肠等部位出现穿孔、心脏病发作或心衰等。

3.3.2 AROBASE 研究

AROBASE 研究针对 117 例 ER 阳性，HER2 阴性转移性乳腺癌（MBC）患者，在一线紫杉类 + 贝伐珠单抗治疗后，将无进展的患者随机分入两组，一组继续紫杉类化疗 + 贝伐珠单抗，另一组行依西美坦 + 贝伐珠单抗维持治疗，直至肿瘤进展或出现不能耐受的毒性，比较两组维持治疗方案的疗效及安全性。中期分析时发现，内分泌治疗联合贝伐珠单抗未取得优于化疗组的无进展生存结果，化疗 + 贝伐珠单抗组与内分泌 + 贝伐珠单抗组中位 PFS 无差别（8.1 个月和 7.6 个月，HR = 1.00，95% CI 0.66 - 1.51，P = 0.998），研究提前终止。虽然该研究未取得预期的优效性结果，但内分泌 + 贝伐珠单抗治疗组具有良好的耐受性，对于 ER 阳性、HER2 阴性的晚期乳腺癌，不失为一线治疗后的一个合理选择。

四、贝伐珠单抗治疗乳腺癌的安全性

在多项临床研究中，贝伐珠单抗显示出一些独特的不良反应。常见的不良反应包括高血压、蛋白尿、出血、血栓形成、伤口愈合延迟等。在 E5103 研究中，使用贝伐珠单抗的患者高血压、血栓、蛋白尿、出血事件的发生率明显高于未使用组。严重的不良反应如肠穿孔、充血性心力衰竭等也有报道，但总体发生率相对较低。不同研究中不良反应的发生率存在一定差异，这可能与患者的基础情况、联合用药方案以及药物剂量等因素有关。在使用贝伐珠单抗治疗时，需要密切监测患者的血压、肾功能等指标，及时发现并处理不良反应，以保障患者的治疗安全。

五、贝伐珠单抗治疗乳腺癌的生物标志物研究

为了筛选出能从贝伐珠单抗治疗中获益的乳腺癌患者亚群，生物标志物的研究至关重要。目前研究较多的生物标志物包括 VEGF 及其受体的表达水平、肿瘤组织的微血管密度（MVD）、循环内皮细胞（CEC）数量等。一些研究发现，VEGF 高表达的乳腺癌患者可能对贝伐珠单抗治疗更敏感，但也有研究结果并不一致。此外，其他一些与血管生成相关的信号通路分子，如 PI3K/AKT/mTOR 通路相关蛋白等，也可能作为潜在的生物标志物，但仍需要更多大规模临床研究来验证其预测价值。通过精准的生物标志物筛选，可以提高贝伐珠单抗治疗的有效性和安全性，实现乳腺癌的精准治疗。

六、结论与展望

目前的临床研究表明，贝伐珠单抗在早期乳腺癌辅助治疗中未能带来显著的生存获益，且增加了不良反应，但在早期乳腺癌新辅助治疗中显示出提高 pCR 率的潜力，不过长期生存获益仍有待进一步随访观察。在晚期乳腺癌治疗中，贝伐珠单抗联合化疗虽能延长 PFS 和提高 ORR，但对 OS 的改善不明显，且存在安全性问题。未来，需要进一步深入研究贝伐珠单抗的作用机制，优化联合治疗方案，寻找更精准的生物标志物以筛选优势人群。同时，探索新的抗血管生成药物或联合治疗策略，有望为乳腺癌患者带来更好的治疗效果和生存获益。随着研究的不断深入，相信抗血管生成治疗在乳腺癌治疗领域将发挥更大的作用。

参考文献

[1]王剑平,冯娟娟,王飞,等.帕妥珠单抗治疗HER-2阳性转移性乳腺癌无进展生存期的临床研究[J].医学理论与实践,2025,38(04):606-608.DOI:10.19381/j.issn.1001-7585.2025.04.020.

[2]尧丽.贝伐珠单抗联合FOLFOX-6化疗对晚期转移性结肠癌近期疗效及对细胞免疫功能影响[J].现代诊断与治疗,2024,35(24):3642-3644.DOI:10.20246/j.cnki.issn.1001-8174.2024.24.002.

[3]孙晋瑞,何玥,吴玉梅.贝伐珠单抗在晚期及复发性卵巢癌治疗中的研究进展[J].实用妇产科杂志,2024,40(06):464-468.

[4]胡荣臻,张莉,刘慧革.贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案治疗转移性结直肠癌的疗效及安全性[J].癌症进展,2023,21(24):2703-2706.

[5]李辉,杨洁,王萌,等.卡培他滨联合曲妥珠单抗治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的临床研究[J].中国煤炭工业医学杂志,2023,26(04):444-448.

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贝伐珠单抗治疗乳腺癌的临床研究进展

摘要

关键词

一、引言

二、贝伐珠单抗的作用机制

2.1 VEGF 信号通路与肿瘤血管生成

2.2 贝伐珠单抗的作用方式

三、贝伐珠单抗在乳腺癌临床研究中的应用

3.1 早期乳腺癌辅助治疗

3.1.1 E5103 研究

3.1.2 BETH 研究和 BEATRICE 研究

3.2 早期乳腺癌新辅助治疗

3.2.1 ARTemis 研究

3.2.2 其他相关研究

3.3 晚期乳腺癌治疗

3.3.1 E2100 研究

3.3.2 AROBASE 研究

四、贝伐珠单抗治疗乳腺癌的安全性

五、贝伐珠单抗治疗乳腺癌的生物标志物研究

六、结论与展望

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