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免疫治疗少见不良反应处理原则——全程管理原则

2019-07-31作者：论坛报琪琪资讯

免疫检查点抑制剂全程管理指南

近年来，以CTLA-4、PD-1、PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂（ICI）相关不良反应（irAE）越来越受到大家的重视。其中，常见不良反应部位包括皮肤、胃肠道、肺、肝脏、骨骼肌、内分泌系统等，少见不良反应则可见于神经、血液、心血管系统、肾脏、眼等器官。常见irAE在各个指南中均有详细介绍，也有较多学术报告加以深入剖析，临床医生有据可循，患者经治疗后大多能够康复。然而，少见不良反应虽然发生率低，但是后果可能非常严重。由于系统性讲解或学术报告较少，临床医生缺乏足够的诊疗经验，稍有迟疑或诊治延迟，就可能给患者带来严重后果。2019年4月27日，中国临床肿瘤学会（CSCO）颁布了《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，较为详细地阐述了少见irAE处理原则，本文基于上述指南，对少见irAE进行概要阐述，以飨读者。

目前，对于少见irAE并没有准确定义，参照《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，其3-4级发生率大多小于1%，而伊匹木单抗和纳武利尤单抗导致的肾脏毒性最高为1.7%。参考上述数据，我们建议将3-4级irAE的发病率低于2%定义为少见irAE，但还需要更多的临床数据加以佐证。

少见irAE一旦发生则可能非常严重，甚至威胁生命（例如心肌炎、格林-巴利综合征等），因此在ICI治疗开始时、治疗过程中及治疗结束以后，均需要对血液、心脏、肾脏、神经系统等器官定期监测。同时，我们在免疫治疗过程中需要重视和深入的认识少见不良反应，一旦出现可疑少见不良反应，及时明确诊断、及早治疗。

目前各个指南对少见irAE的处理并不完全一致，如针对1-2级心血管系统irAE，ASCO指南建议停用ICI，CSCO指南没有明确要求停止ICI，这就要求我们在今后的临床工作中继续收集相关数据，希望在下一版的指南中能够完善相关内容。

遇到不明原因的病情变化或症状，有可能是少见irAE时，及时多学科联合会诊，寻找疾病病因，不能排除irAE时，可给予激素诊断性治疗3-5天，观察病情是否改善，如果病情加重而且还不能排除irAE时，可给予免疫球蛋白、英夫利昔单抗、血浆置换等治疗。

多种联合治疗时，可能使不良反应的发生率提高，发生时间提前，需仔细甄别少见irAE的叠加效应，如顺铂化疗联合ICI可能增加肾脏的毒性，紫杉醇联合ICI可能增加神经、心脏毒性，TKI药物联合ICI可能增加间质性肺炎、肝炎及皮肤毒性。联合治疗发生不良反应以后，我们要鉴别导致不良反应发生可能的病因，及时停用相关药物，对因治疗。同时，在后续的治疗过程中，我们还需要规避相关风险，例如使用ICI治疗肺癌患者的过程中发生了肺炎，在选择放射治疗该患者时要考虑放射性肺炎的发生率可能会增加。

少见irAE的发生机制还不完全清楚。目前的文献报道少见irAE的发生机制与常见irAE一致，包括活化的T细胞攻击正常组织、炎症性细胞因子增加、自身抗体增加、CTLA-4异位表达致ADCC等。IrAE可能的发生机制不能完全解释临床现象，还有待进一步研究。

目前针对irAE的预测标志物已有少量研究，但是都还没有应用于临床，而少见irAE与常见irAE的生物标志物也没有大的差异。IrAE作为标志物对免疫治疗疗效的预测也存在争议，目前的共识是发生irAE不是治疗有效的前提。白癜风被认为是ICI治疗预后的标志物，但是如果合并少见不良反应则可能不是效应的指标。

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