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作者：南方医科大学深圳医院 杨成海
在上一篇中，我们探讨了肠菌移植在肝性脑病治疗中的应用。今天，我们继续关注胃肠道微生态平衡，聊聊幽门螺杆菌根除治疗与胃肠道微生态之间的关联及影响。
幽门螺杆菌（Hp）是胃内的主要致病菌，与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌及胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤密切相关。1994年，世界卫生组织将其列为胃癌的Ⅰ类致癌原，根除Hp可降低胃癌发生率。目前国内外共识推荐以铋剂四联疗法（PPI+铋剂+两种抗菌药物）作为主要根除方案[1]。但该方案抗菌药物剂量较大，容易破坏胃肠道微生态平衡，诱发功能紊乱，增加艰难梭菌、大肠杆菌等致病菌感染风险，并可能促进Hp多重耐药菌株的出现。
胃肠道微生物群在维持宿主的正常生理和健康方面发挥了重要作用，参与了人体多种功能代谢与免疫系统的发育成熟[2]。正常胃肠道微生物群的组成因个体而异，而且并不是恒定不变的，受寄居部位的局部条件、宿主遗传、环境、饮食、疾病和药物等多因素的影响[2,3]。Hp感染就可通过多种途径与胃肠道微生态产生相互影响，使人体发生一系列宏观及微观的变化。
随着高通量测序技术和宏基因组学的迅速发展，胃内越来越多的微生物被鉴定出来，Hp再也不是胃内唯一的微生物[4]。研究表明，健康人胃内微生物有上百种，绝大多数是细菌，分属5个不同的菌门：厚壁菌门、变形菌门、放线菌门、拟杆菌门和梭杆菌门，其中最常见的是厚壁菌门[5]。而在Hp感染者的胃中，厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门数量明显下降，Hp所属的变形菌门数量则明显升高，Hp成了最丰富的微生物成分，可占到胃内微生物群的40%～95%以上[6-7]。此外，Hp感染者胃内的微生物多样性显著低于非感染者[8]，而在根除Hp之后微生物多样性也随之升高[9]。
人体中微生物细胞的数量通常被认为是人类细胞数量的十倍，但最近的权威报道认为1:1的比率是更为合适的估计[10]。尽管如此，人体微生物数量依然是一个非常庞大的数据。其中，肠道是人体中微生物数量最多、种类最复杂、功能最强大的微生态系统，主要包括细菌、古菌、真菌和病毒等。据统计，99%以上的肠道微生物为厌氧菌，其中最主要的是厚壁菌门(50%～70%)和拟杆菌(10%～30%)。
有研究表明，Hp感染后肠道内肠杆菌、梭菌、韦荣球菌数量均有所下降，乳杆菌属（主要是嗜酸乳杆菌）数量则增加[11]，同时Hp感染者的肠道微生物多样性明显降低[12]。但是最近一项来自日本的研究却得出了不同的结果[13]，该研究发现Hp感染者的乳杆菌属丰度并没有增高，而乳杆菌目中另一个属——链球菌属的丰度却增高了，且Hp感染者的肠道微生物多样性显著高于未感染者。另一项来自国内的研究显示，Hp感染者的粪便中微生物多样性高于非感染者，但差异并不显著[14]。不同研究之间的这种差异可能与样本量、检测人群以及所采用的微生物分析方法等因素不同有关，值得我们进一步深入研究。
尽管Hp感染者多数并无症状，但所有Hp感染者几乎均存在慢性活动性胃炎(chronic active gastritis)，亦即Hp胃炎[15-16]。所以国内外Hp感染处理共识均建议对所有感染者行根除治疗，除非有抗衡因素存在[17]。根除Hp可有效减轻胃内炎症，降低癌前病变和胃癌的发生率。但是，根除Hp在使患者获益的同时，PPI和抗生素对胃肠道微生态的影响却是一个不容忽视的问题，日益受到临床医生和患者的关注。
研究显示[18]，成功根除Hp可显著提升胃部菌群的丰富度及多样性，使胃部菌群恢复至与Hp阴性受试者相似的程度，并可显著降低胃部的菌群失调指数（MDI），而Hp根除失败者则无法获得此种益处。
PPI能用来辅助根除Hp主要得益于其强大的抑酸作用，但是抑制胃酸的同时却削弱了胃的天然保护屏障，增加外源性细菌感染的风险。Parsons BN等[5]研究发现，与正常人相比，使用PPI治疗的患者胃内厚壁菌门的丰度增高，而拟杆菌门的丰度下降，同时优势菌科由普雷沃氏菌科变成了链球菌科。
PPI使胃内pH值升高，导致一些未经充分消化的大分子营养物质直接进入了肠道，促进肠道病原菌生长，从而破坏肠道微生态平衡。研究表明[19,20]，PPI使用者的共生菌数量和细菌多样性均显著降低，而大肠杆菌、艰难梭菌等潜在致病菌株却显著增加了。
根除Hp的方案中另一类不可或缺的药物是抗生素。长期使用抗生素使肠道中药物敏感菌株逐步减少，耐药菌株逐步增加，各种细菌数量和比例发生失衡[21]，还可通过消耗微生物群和影响治疗后存活微生物这两种机制破坏胃肠道菌群的生物屏障、化学屏障和免疫屏障[22]。
单独使用PPI或者抗生素即可对肠道菌群造成影响，Hp根除疗法结合了一种PPI及至少两种抗生素，对肠道微生态的影响可想而知。早在20年前就有研究显示，标准三联疗法可使大多数患者肠道内条件性致病菌如大肠杆菌、志贺菌以及肺炎克雷伯菌等比例上升，并取代正常菌群而成为优势菌群[23]。最近一项来自俄罗斯的研究表明[24]，铋剂四联疗法可导致青春双歧杆菌的多样性和相对丰度显著下降、屎肠球菌的相对丰度增高。而且从大便中分离出来的屎肠球菌菌株体外耐药性强于其他菌株。此外，该研究还指出铋剂四联治疗后可能会出现多重抗生素耐药细菌。
而另一方面，一项来自中国台湾的多中心随机试验则显示[25]，给予14天三联疗法、10天伴同疗法和10天铋剂四联疗法治疗之后2周，肠道菌群α多样性与基线相比明显降低，同时β多样性也发生显著改变。治疗之后8周和1年，三联疗法的α和β多样性可恢复到基线状态，伴同疗法和铋剂四联疗法虽未能完全恢复，但亦呈现出随着时间逐渐恢复的趋势。同时该研究还显示，给予三联疗法和伴同疗法之后2周大肠杆菌的耐药率仅出现一过性增高，在治疗之后8周和1年均已恢复到基线水平，而铋剂四联对大肠杆菌的耐药率则无明显影响。Hsu等[26]的研究亦显示，反向混杂疗法治疗结束之后，肠道菌群厚壁菌门和放线菌门的相对丰度下降，而变形菌门的相对丰度则明显升高。但是这些变化在治疗后第8周已经恢复到基线水平，而且在第48周时仍保持与基线水平一致。此外，粪便中红霉素耐药基因erm(B)的水平虽然在根除治疗8周之后明显升高，但在治疗48后可恢复到基线水平。以上研究均表明，尽管在根除Hp治疗之后肠道菌群出现一定程度的紊乱，但大多呈短期改变。Olekhnovich等[24]的研究也发现，在进行根除Hp治疗之后，肠道尽管面临着很大的抗菌压力，但微生物群可以自行调整、重新构建。肠道微生物群这种迅速恢复和抗耐药性的能力为Hp根除治疗的安全性提供了重要依据。尽管如此，我们不能忽视的是，先前有研究指出[27],尽管肠道菌群在短期内可以恢复到治疗前水平，但始终处于“易激惹”的状态，完全恢复最长所需时间可达4年。
由于不同个体具有其独特的菌群组成，Hp根除治疗对胃肠道微生物群的影响存在很大的个体差异，而且Hp、肠道菌群和宿主功能之间的相互作用还有很大部分依然是个未知数，我们在进行Hp根除治疗的临床抉择时，应综合考虑各方面的因素，制定个体化的治疗方案。
目前，Hp对抗生素的耐药率不断上升，药物种类、剂量和疗程的增加所带来的不良反应发生频率和程度也不断增加，导致Hp的根除率不断下降，寻求一种高效、安全和经济的Hp根除治疗新方案成了临床研究的热点。随着高通量测序和宏基因组学的迅速发展，胃肠道微生态的真实面目正被人类逐渐揭开，以菌抑菌、以菌杀菌的治疗新思路也逐渐进入人们的视野，以补充益生菌为代表的微生态治疗日益受到重视。
益生菌是一种活性微生物，对调整肠道微生态和改善健康状况有积极作用[28]，可通过提高消化道内其他有益菌的数量和活性、抑制Hp在胃黏膜上皮的定植和生长、降低Hp感染后的炎症及免疫反应等作用促进Hp根除。目前所研究的益生菌大多是产乳酸的细菌，特别是乳酸杆菌[29]。此外，双歧杆菌属、酵母菌属和芽孢杆菌属中一些不同种类的细菌亦可作为益生菌。研究显示，添加益生菌辅助治疗Hp感染不但可以提高Hp根除率，还可降低相关不良反应[30-32]。但亦有研究及文献指出[1,33]，益生菌提高Hp根除率，更多的可能是因为降低了根除治疗中的副作用而间接提高了依从性，而非直接对抗Hp。益生菌不同菌株、不同剂量、不同疗程和不同用药时机都可能会对研究结果产生影响，尚需更多设计严谨、全面的临床随机对照研究来证实益生菌在Hp根除治疗中的作用。
万事有利有弊，根除Hp亦然。人类与Hp建立共生关系、共同进化已经超过了6万年[34]，Hp感染可能会增强黏膜和全身免疫，为宿主提供生存利益。根除Hp必然会带来一些对人体不利的改变，在考虑是否根除、选择何种方案的时候，需综合各方面的因素，充分权衡其中利弊，做出合理的临床决策。将来，随着微生物检测技术的不断发展，有望根据个人独特的胃肠道微生态“指纹”，制定出更加科学的、能平衡各方（肠道菌群、宿主功能、抗衡因素等）利益的Hp处理方案。
医学博士，副主任医师，讲师
宝安区高层次人才
广东省抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会委员
广东省医学会消化病学分会肿瘤学组组员
广东省医学教育协会肠道微生态与菌群移植专委会常委
深圳市抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会常委
深圳市医学会医学微生态学分会委员
深圳市中西医结合学会肝病专委会常委
深圳市医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组组员
致力于幽门螺杆菌、炎症性肠病及胃肠道微生态相关性疾病、胃肠胰神经内分泌肿瘤的相关研究，参与国家级和省级课题5项，主持市级课题2项、区级课题1项，获市级科技进步奖二等奖1项，在国内外各级期刊发表学术论文近20篇。
1. （单选题）关于幽门螺杆菌（Hp）感染与根除治疗对胃肠道微生态的影响，下列说法中与文章内容相符的是？
A. Hp感染后，胃内微生物多样性显著升高，其中厚壁菌门成为最丰富的菌门
B. 根除Hp治疗对肠道菌群的负面影响是不可逆的，且无法自行恢复
C. PPI在根除Hp方案中通过抑制胃酸，削弱了胃的天然保护屏障，可能增加外源性感染风险
D. 所有研究一致表明，Hp感染者的肠道微生物多样性明显低于非感染者。
1. 答案：C
解析：
A错误：文章指出Hp感染后胃内微生物多样性显著降低，变形菌门（Hp所属）成为最丰富的菌门，而非厚壁菌门。
B错误：多项研究显示肠道菌群在根除治疗后大多呈短期改变，可逐渐恢复（虽然部分研究提示完全恢复可能长达4年，但并非不可逆）。
C正确：PPI抑酸会削弱胃的屏障功能，增加外源性细菌感染风险，文中明确提及。
D错误：不同研究结果存在差异，例如日本研究发现Hp感染者肠道微生物多样性高于未感染者，国内研究则显示差异不显著。
2. （简答题）文章指出，添加益生菌辅助治疗Hp感染可能带来获益，但也存在争议。请根据文章回答：
（1）益生菌可能通过哪些机制促进Hp根除？（至少列出两点）
（2）为什么有研究认为益生菌提高Hp根除率的主要原因并非直接对抗Hp？
答案：
（1）益生菌促进Hp根除的可能机制包括：提高消化道内其他有益菌的数量和活性；抑制Hp在胃黏膜上皮的定植和生长；降低Hp感染后的炎症及免疫反应。
（2）因为益生菌可能更多是通过降低根除治疗中的副作用（如腹泻、恶心等），从而间接提高患者的治疗依从性，而非直接杀灭或抑制Hp。文中引用文献[1,33]支持这一观点。
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微生态疗法在IBD临床治疗中的进展 | 肠道微生态规范化诊疗5
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