精准放疗的现状与进展

本文作者：张晓智 西安交通大学附属第一医院

放射治疗（放疗）是肿瘤治疗的主要手段之一。随着肿瘤放疗技术的进步,以及计算机技术、放射物理学、放射生物学、影像学和功能影像学的快速发展,肿瘤放疗技术已经取得了革命性的进展;精准放疗要求精确的定位、计划设计、剂量计算、精准执行,它包括三维图像处理技术、高精度的剂量计算算法,以及尖端的直线加速器系列技术等。近年来,精准放疗在肿瘤的综合治疗中取得了瞩目的进展。本文回顾了精准放疗在肿瘤的综合治疗中的价值,并对其应用前景进行展望。

恶性肿瘤已成为严重危害世界和我国人民身体健康和生命安全的重大疾病。据２０１８年中国癌症统计数据显示，２０１４年，我国有３８０．４万例恶性肿瘤新发病例和２２９．６万例死亡病例^［１］。放射治疗（放疗）是恶性肿瘤最重要的治疗手段之一。７０％的恶性肿瘤患者在治疗的不同阶段需要接受放疗，其中７０％为根治性放疗。在可以治愈的恶性肿瘤中，放疗的贡献占４０％^［２］。对于晚期恶性肿瘤或复发恶性肿瘤，

放疗也是缓解患者症状、延长生存时间、提高生活质量最有效的治疗手段之一。随着放疗技术的不断进步以及放疗理念的不断更新，放射肿瘤学学科已经取得长足进步。近年来，精准放疗技术发展迅速。精准放疗特点在于靶区定位及照射更加准确，受照靶区剂量更大，靶区内剂量分布更均匀，对靶区周围的危及器官（ＯＡＲ）损伤更小。纵观国内外放射肿瘤学的新进展，本研究总结了近年来精准放疗在肿瘤治疗中的研究现状，从精准放疗的临床进展、精准放射物理进展和精准放射生物学研究３个方面进行评述，并对精准放疗在肿瘤治疗中的应用前景进行展望。

精准放疗的临床进展

精准放疗对早期肺癌的疗效可与手术治疗媲美肿瘤放疗兼有肿瘤治疗和器官保护的优点，已成为部分早期肿瘤的标准治疗方式。立体定向放射治疗（ＳＢＲＴ／ＳＡＢＲ）具有疗程短、定位准和剂量高的特点，疗程照射次数≤１０次，靶区内的生物有效剂量（ＢＥＤ）≥１００Ｇｙ，肿瘤剂量分布适形度高，肿瘤外剂量跌落快，ＯＡＲ的受照剂量低。对于不可手术的早期肺癌，ＳＢＲＴ治疗已成为标准治疗手段，除美国国立综合癌症网络（ＮＣＣＮ）之外，欧洲肿瘤学会和美国肿瘤学会等多个肿瘤专业机构均推荐ＳＢＲＴ作为不能手术Ⅰ期非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者的一线治疗方案。在可手术的早期肺癌中，前瞻性Ⅱ期研究ＲＴＯＧ０６１８对于可手术的周围型Ｔ１－Ｔ３Ｎ０Ｍ０肺癌给予ＤＴ　５４ＧＹ／３Ｆ，２年ＬＣ　９２．３％，总生存期（ＯＳ）５８４．４％^［３］。关于可手术的ＮＳＣＬＣ 一项随机对照研究发现，ｃＴ１－２ａＮ０Ｍ０（＜４ｃｍ ），ＳＢＲＴ　３ 年ＯＳ 高于手术组（９５％ｖｓ．７９％，Ｐ ＝０．０３７），３ 年无复发ＯＳ 似（８６％ｖｓ．８０％，Ｐ＝０．５４），ＳＢＲＴ组３级以上不良事件发生率显著小于手术组（１０％ｖｓ．４４％）；肿瘤的远处转移及局部复发对比，ＳＢＲＴ 组与手术组差异无统计学意义^［４］。目前的临床研究表明，可手术的Ⅰ期患者选择ＳＢＲＴ与手术的疗效类似。ＳＢＲＴ的局部控制率和总生存率可以和手术相媲美，甚至有资料显示，ＳＢＲＴ后患者的纵隔淋巴结转移率低于手术患者。

精准放疗可提高局部晚期和晚期肿瘤患者的疗效

局部晚期肿瘤的标准治疗是以放化疗为主的综合治疗。例如，放化疗较单纯放疗可明显提高局部晚期鼻咽癌患者的ＯＳ与ＰＦＳ^［５］。随着放疗技术的不断进步，为了进一步提高局部晚期ＮＳＣＬＣ的局部控制率和生存率，调强同时补量照射技术（ＳＩＢ）成为安全可行的一种手段。美国肿瘤放射治疗协作组织（ＲＴＯＧ）８４０７＃报告研究计划靶区体积（ＰＴＶ）每日放疗剂量为１．８Ｇｙ，同时对计划临床靶区体积（ＰＧＴＶ）采用剂量递增方式进行ＳＩＢ照射。结果显示，当ＰＧＴＶ 剂量从６３Ｇｙ提高至７０．２Ｇｙ时，２年生存率由１６％提升至２１％，并且放疗相关急性和慢性毒性并没有显著增加^［６］。既往对于Ⅳ期肿瘤治疗通常给予姑息性治疗。目前认为，即使是Ⅳ期的肿瘤患者，仍有治愈的可能。ＧＯＭＥＺ等^［７］入组４９ 例３ 个以下转移灶的Ⅳ期ＮＳＣＬＣ，按１∶１比例随机分为观察组和针对所有病灶的根治性放疗组，结果提示，放疗组明显优于观察组，ｍＰＦＳ　１４．２个月ｖｓ．４．４个月，ｍＯＳ４　１．２个月ｖｓ．１７．０个月，部分Ⅳ期ＮＳＣＬＣ甚至得到治愈。另一Ⅲ期的随机对照研究，ＰＡＬＭＡ等^［８］入组９９例多病种的５个以下转移灶，按１∶２比例分为常规治疗组及常规治疗组联合ＳＡＢＲ组，ｍＰＦＳ　６个月ｖｓ．１２个月，ｍＯＳ２８个月ｖｓ．４１个月，放疗组明显获益。这些研究证明了寡转移（３～５个）的Ⅳ期肿瘤局部根治性放疗可以获益。另有多个研究表明，寡转移的ＮＳＣＬＣ患者给予原发肿瘤的积极放疗，可以得到生存获益，甚至治愈^{［９－１２］}。吴海山等^［１３］分析了１４９例脑转移的肺癌患者，发现肺癌原发灶是否控制、有否合并肺或骨转移，是影响生存期和预后的因素。ＨＩＧＧＩＮＳＯＮ等^［１４］分析了９个前瞻性Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，多因素分析提示，大体积、支气管，血管压迫和／或存在肺部症状的患者在接受以铂类为主的一线化疗后总体生存期较差，这也提示早期给予胸部放疗可能带来Ⅳ 期ＮＳＣＬＣ的生存获益。精准放疗能够有效增加肿瘤患者的局部控制率，降低治疗的不良反应，改善Ⅳ期患者的预后。

精准放疗在再程放疗中有优势

根治性放疗后复发患者常难以再行手术，再程放疗又存在风险。研究者采用ＩＧＲＴ、ＩＭＲＴ功能的设备或射波刀来研究椎体转移瘤的再程放疗。ＤＡＭＡＳＴ等^［１５］回顾分析了９７例再程放疗椎体转移瘤患者，影像引导调强放射治疗（ＩＧ－ＩＭＲＴ），分为３０Ｇｙ／５ｆ组和２０Ｇｙ／５ｆ组，１年后局部失败率分别为４５％和２６％，３０Ｇｙ组优于２０Ｇｙ组。ＭＡＨＡＤＥＶＡＮ 等^［１６］报道，既往脊柱转移瘤再程治疗患者６０ 例（８１ 个病灶），给予ＳＢＲＴ，肿瘤未侵及脊髓时，剂量分割方式为２４Ｇｙ／３ｆ。结果显示，中位总生存期为１１个月，中位无进展

生存期为９个月；９３％的患者病情稳定或好转，７％的患者病情进展，６５％ 的患者疼痛得到缓解。ＳＴＥＲＺＩＮＧ等^［１７］对３６例椎体转移的患者行ＴＯＭＯＳＢＲＴ再程放疗，既往脊髓平均剂量为３６．３Ｇｙ，再照射剂量为３４．８Ｇｙ。１年和２年的局部控制率分别为７６％和６３％；１年ＯＳ　６７％，２年５８％。均未出现２级以上不良反应。ＤＥＦＯＥ等^［１８］对１４例直肠腺癌放疗后骶前复发患者ＳＢＲＴ再程放疗，１１例患者接受３６Ｇｙ／３ｆ的治疗，３例患者接受１２、１６或１８Ｇｙ的单分量治疗。１年和２年局部控制率分别为９０．９％和６８．２％，１年和２年ＯＳ率分别为９０．０％和７８．８％。精准放疗降低正常组织受量，降低了再程放疗的正常组织严重的不良反应的概率，使患者获益。