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一般资料：患者男性，57岁，于2020年12月就诊。
主诉：右上腹闷痛2周。
既往史、个人史及家族史：慢性乙型肝炎10余年，未行抗病毒治疗；余无特殊。
肝功能：总蛋白 77.8g/L，白蛋白 31.6g/L↓，球蛋白 46.2g/L，总胆红素 35.3umol/L↓，谷丙转氨酶 39U/L，谷草转氨酶 62U/L。
凝血功能：PT 13.8秒，APTT 45.5秒。
肿瘤标记物： AFP 37.4ng/ml↑，PIVKA-II 930mAU/ml。
乙肝全套：乙肝小三阳，乙肝DNA 1.84 E5copies/ml。
肝脏彩超：肝内多发占位，考虑原发性肝癌伴门静脉右支癌栓形成，肝硬化。
腹部CT：肝多发占位（如图1所示），最大直径9.4×6.2cm，考虑原发性肝癌肝内转移伴门静脉右支癌栓形成，肝硬化，门静脉高压。
图1 治疗基线腹部CT
肺部CT：双肺多发转移瘤（最大直径约0.9cm），如图2所示。
图2 治疗基线胸部CT
临床诊断：1.右肝原发性肝癌双肺转移伴门静脉右支癌栓形成（CNLC IIIb期，Child-Pugh B级）；2.慢性乙型病毒性肝炎
方案讨论：根据《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》，结合国内外指南，经过MDT讨论，采用免疫联合靶向治疗，建议仑伐替尼+替雷利珠单抗。因患者自身原因要求选择靶向药安罗替尼。
治疗方案：患者因确诊时肝内病灶>5个并已出现肝外转移，无法进行根治性治疗，于2020年12月30日至2021年3月4日期间，接受免疫及抗血管生成靶向治疗，方案为替雷利珠单抗 200mg d1+安罗替尼 10mg d1-14，q3w，共完成4周期治疗。
肿瘤标记物：AFP 9.1ng/ml，PIVKA-II 74mAU/ml。
影像学及疗效评价：患者4周期治疗后（2021年3月24日）复查腹部CT示原发性肝癌肝内转移伴门静脉右支癌栓形成较前退缩（最大直径8.0×4.6cm），胸部CT示双肺多发转移瘤较前退缩、减少（最大直径约0.3cm），治疗前后影像学对比分别如图3及图4所示，根据mRECIST标准，疗效评价为部分缓解（PR）。
图3 治疗前后腹部CT对比
图4 治疗前后胸部CT对比
安全性评价：患者治疗期间整体安全性及耐受性良好，曾出现白细胞及中性粒细胞下降（I度骨髓抑制），对症治疗后好转；无其他治疗相关不良反应。
本例患者以“右上腹闷痛2周”为主诉入院，既往慢性乙型病毒性肝炎病史，结合肿瘤标志物及影像学表现，明确诊断为右肝原发性肝癌双肺转移伴门静脉右支癌栓形成，CNLC分期 Ⅲb期，Child-Pugh B级，ECOG PS评分 0分。患者肝内病灶>5个、双肺转移，根据《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》及《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2020版）》，给予免疫联合靶向治疗。4周期治疗后影像学评估肝内及双肺病灶均明显退缩， AFP及PIVKA-II下降明显，根据mRECIST标准，疗效评价PR，治疗期间安全性及耐受性相对较好。该病例治疗效果确切，药物安全性良好，患者耐受性高，期待患者在后续治疗中有更多的获益。
原发性肝癌仍是目前全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）的最新数据，2020年我国肝癌新发病例（41万）和死亡病例数（39万）分别位居我国恶性肿瘤的第五位和第二位[1]。肝癌起病隐匿，早期诊断困难，病情进展迅速，尽管近年来肝癌的诊断治疗不断取得进展，但进一步提高疗效，特别是改善中晚期肝癌患者的预后仍面临诸多挑战[2-4]。
免疫治疗是近年来肝癌系统治疗的重点研究方向，其中，免疫检查点抑制剂（ICI）程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡受体-1配体（PD-L1）抑制剂在晚期HCC治疗中取得的突破性进展最值得一提。在单药治疗方面，CheckMate-040[5]和KEYNOTE-224[6]研究奠定了PD-1单抗在肝癌二线治疗中的地位，也证实了PD-1抑制剂在治疗晚期肝癌中的治疗效果。免疫治疗虽然可以提升客观缓解率（ORR），但单一免疫治疗时的疗效及临床应答率仍不令人满意，因此，免疫联合治疗方案成为了新的发展方向。有研究显示，免疫联合靶向治疗能有效地克服耐药和提高疗效，已成为晚期肝细胞癌的新一线治疗方案[7]。从作用机理角度，免疫联合抗血管生成药物可以促进血管正常化，逆转免疫抑制状态，增强免疫抗肿瘤效果[8]，两者的协同增效作用同样在KEYNOTE-524研究中也得到验证[9]。为此，在《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2020版）》的晚期肝癌一线治疗部分，新增了免疫联合靶向的系统治疗推荐[10]。
替雷利珠单抗是国内自主研发的创新型PD-1抑制剂，其具有与PD-1高亲和力和特异性结合的能力；此外通过基因工程技术对抗体Fc段改造，使其与巨噬细胞FcɤR的结合能力最小化，可在巨噬细胞数量较多的器官（如肝脏）中，发挥更强大的T细胞激活效应，提高抗肿瘤活性，避免抗PD-1耐药[11]。RATIONALE 001研究证实，替雷利珠单抗单药治疗晚期二线肝癌患者的ORR高达18.8%，DCR高达56.3%[12]。此外，RATIONALE 102研究表明替雷利珠单抗治疗中国晚期肝细胞癌的可靠疗效，研究中的ORR高达17%，DCR为56%[13]。同样值得关注的是，在以上两项研究中，替雷利珠单抗均显示出良好的整体安全性，免疫相关不良反应发生率低，患者耐受性好。
近期，备受关注的替雷利珠单抗用于二线及以上治疗的不可切除肝细胞癌患者的全球、多中心、Ⅱ期临床研究——RATIONALE 208研究公布了最新数据，替雷利珠单抗单药方案在后线治疗中显示了令人鼓舞且持久的临床疗效，总人群的客观缓解率（ORR）为13.3%（95% CI：9.3，18.1），疾病控制率（DCR）达53.0%（95% CI：46.6, 59.3），临床获益率（CBR，CR+PR+SD≥24周）达24.1%（95% CI：18.9, 29.9），中位OS达13.2个月（95% CI：10.8，15.0），比肩国际同类药物既往数据。同时部分患者能够实现深度缓解，获得完全缓解（CR）；近80%的疾病缓解患者PFS超过一年，提示患者人群一旦起效，则不易耐药，抗肿瘤作用稳定而持久。而基于RATIONALE 208研究结果，替雷利珠单抗已于2021年6月22日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌的治疗。
本例患者为肝癌伴肝内及双肺转移，临床分期为Ⅲb期，根据《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》以及《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2020版）》的治疗推荐，本例患者的治疗需以系统治疗为主，综合患者病情与经济情况，给予替雷利珠单抗联合安罗替尼靶向治疗。治疗4个周期后，患者肿瘤标记物显著下降，影像学肝内及双肺病灶均明显退缩，根据mRECIST标准，疗效评价PR，且治疗过程中患者的整体安全性、耐受性良好，治疗相关不良反应较少且轻微，对症治疗可控制。替雷利珠单抗疗效稳定，安全性好，为晚期不可切除的肝癌患者带来了新的希望。
参考文献：
[1] Latest global cancer data:Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020[J]. IARC.2020.
[2] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin, 2020, 70(1):7-30.
[3] Zhou M, Wang H, Zeng X, et al. Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet,2019, 394(10204): 1145-1158.
[4] VILLANUEVA A. Hepatocellular carcinoma[J]. New Engl J Med, 2019, 380(15): 1450 -1462.
[5] El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial[J]. Lancet, 2017, 389(10088):2492-2502.
[6] Zhu AX, Finn RS, Edeline J, et al. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(7):940-952
[7] Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med, 2020,382(20): 1894-1905.
[8] Allen, E, et al. Combined antiangiogenic and anti-PD-L1 therapy stimulates tumor immunity through HEV formation. Sci. Transl. Med.,2017, 9(385), 9.
[9] Llovet J, et al. A phase Ib trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Updated results[J]. Annals of Oncology, 2019, 30:v286-v287.
[10] 2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肝癌诊疗指南》.
[11] Zhang T, Song X, Xu L, et al. The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on its biological functions[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2018.
[12] RATIONALE 001. Deva S, et al. Presented at 2018 ESMO-IO.
[13] RATIONALE 102. Deva S, et al. Presented at 2018 ESMO-IO.
中国医学论坛报编辑｜金金 整理
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