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撰稿专家:首都医科大学附属北京地坛医院 张清
一、流感的结构组成
流感病毒属于正黏病毒科的单股负链RNA病毒,自外而内可以分为包膜、基质蛋白以及核心三部分。包膜是包裹在基质蛋白之外的一层磷脂双分子层,包膜中有两种非常重要的糖蛋白:血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。这层膜来源于宿主的细胞膜,成熟的流感病毒从宿主细胞出芽,将宿主细胞膜包裹在自己身上后脱离细胞去感染下一个目标。
基质蛋白(M1)构成了病毒的外壳骨架,骨架中除了M1,还有膜蛋白(M2)。成熟的病毒识别宿主细胞膜上含有基质蛋白的部位,与之结合形成病毒结构,并以出芽的方式释放成熟病毒。病毒的核心包含了存贮病毒信息的遗传物质以及复制这些信息必需的酶,有核糖核蛋白体和负责RNA转录的RNA多聚酶。
二、流感病毒感染的5个过程
当流感病毒侵入宿主细胞后,在宿主细胞内的复制周期包括以下几个阶段:
01
病毒进入
HA与呼吸道上皮细胞表面的唾液酸受体结合并促进病毒进入宿主细胞。
02
病毒脱壳和释放核心元件
病毒包膜与宿主内体膜融合,将病毒核糖核蛋白(RNP)复合物释放入细胞质。
03
病毒复制
vRNP通过核定位信号转运到细胞核中,启动病毒mRNA合成和病毒基因组RNA复制。
04
新病毒组装及出芽
从细胞核转运出病毒RNA,新的病毒蛋白质在细胞质中合成,病毒组分在质膜处组装,引发宿主细胞膜的出芽。
05
病毒释放
当NA从宿主细胞表面的唾液酸受体切下病毒颗粒时,新形成的病毒颗粒被释放到气道中。
三、抗流感病毒药物
我国目前上市的抗流感小分子药物有作用于流感病毒进入细胞阶段的血凝素抑制剂,作用于病毒脱壳和释放核心元件阶段的M2离子通道阻滞剂,作用于流感病毒复制阶段的RNA聚合酶抑制剂和cap-依赖型核酸内切酶抑制剂,以及作用于病毒释放阶段的神经氨酸酶抑制剂。
(一) 血凝素抑制剂(HAI)
1.阿比多尔
由前苏联药物化学研究中心研制的非核苷类广谱抗病毒药物,通过靶向HA,抑制流感病毒脂膜与宿主细胞的融合阻断病毒进入靶细胞。
用于治疗甲、乙流等含有HA的病毒引起的上呼吸道感染,每次0.2 g,每日3次,服用5天。
孕妇及哺乳期妇女、严重肾功能不全者、有窦房结病变或不全的患者慎用。
常见不良反应包括恶心、腹泻、头晕和血清转氨酶升高。
2.硝唑尼特
是一种小分子抑制剂,对甲型流感病毒毒株和其他RNA和DNA病毒具有广谱活性。硝唑尼特的作用机制包括阻断HA翻译后成熟和干扰新生病毒颗粒的排出。
在Ⅱb/Ⅲ期临床试验中,使用硝唑尼特对甲型流病毒感染患者进行暴露后治疗可降低病毒滴度并缩短缓解流感样症状的时间。
(二)M2离子通道阻滞剂
1.金刚烷胺
2.金刚乙烷
(三)cap-依赖型核酸内切酶抑制剂
玛巴洛沙韦片
与奥司他韦相比,玛巴洛沙韦在降低家庭内(二代)传播更有优势,提示其在治疗流感的同时能够降低家庭(二代)传播。
目前关于玛巴洛沙韦在孕妇、免疫功能低下、患有严重疾病的流感患者中的临床数据尚不充分。
该药物可以与食物一起服用,但钙含量高的除外。同时也不建议将巴洛沙韦治疗与减毒活流感疫苗联合使用。
常见不良反应包括腹泻(3%)、恶心(2%)、支气管炎(3%) 、鼻窦炎(2%)、头痛(1%)。其适应证及用法用量见下表:
(四)RNA聚合酶抑制剂
法匹拉韦
法匹拉韦主要用于其他抗流感病毒药物无效或不足时,或出现新的流感病毒感染时才使用。其主要通过抑制RNA转录的RNA多聚酶从而抑制病毒复制。
成人疗程一般为5天,空腹服用,第1天1600 mg/次,2次/日,从第2天到第5天,600 mg/次,2次/日。孕妇及备孕者禁用。肝肾功能不全者慎用,儿童及老人暂无研究数据。
常见不良反应包括血尿酸升高、腹泻、中细粒细胞减少、转氨酶升高等。
(五)神经氨酸酶抑制剂(NAI)
NAI是最大的一类抗流感病毒的药物,也是目前治疗人类流感最常用的处方药和使用的药物。该类药物通过抑制病毒释放抑制了病毒的传播。目前可用于治疗流感的NAI包括扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦和拉尼米韦。它们都对大多数甲型和乙型流感病毒株有效,而且与金刚烷胺不同的是,它们具有低毒性,并且不太可能耐药。
NAI应在症状出现的前48小时内给药。这与呼吸道病毒复制高峰期有关,出现在流感病毒感染后24~72 h之间,是抑制这一过程的关键时期。大量研究表明,使用NAI可缩短重症患者在重症监护病房的治疗和住院时间,并降低死亡风险。目前,对于疑似或确诊流感感染的患者,建议尽早开始使用该类药物治疗。NAI也可用于预防,特别推荐在流感季节患有高危流感的人群使用。
以下是目前为止已有的NAI类药物:
1.扎那米韦
第一个开发的NAI,其被批准以Relenza(雾化吸入)和Dectova(静脉制剂)使用。
对于流感的季节性预防,大多数国家批准扎那米韦用于成人和5岁以上儿童,加拿大批准用于成人和7岁及以上儿童。推荐剂量为10 mg扎那米韦,每天一次,持续28天。
它也被批准用于暴露于有临床症状的家庭成员的个体的暴露后预防甲型和乙型流感。在这种情况下,建议在与患者接触后36小时内以10 mg的剂量,每天一次,持续10天使用该药物。该药物还被批准用于预防甲型和乙型流感流行或大流行。
使用扎那米韦口服吸入的禁忌证是对牛奶蛋白过敏。此外,葡萄糖-半乳糖吸收不良、遗传性半乳糖不耐受和拉普乳糖酶缺乏症患者也不宜使用本品。妊娠和哺乳期妇女慎用。慢性呼吸系统疾病患者用药后发生支气管痉挛的风险较高。哮喘/COPD患者应给予速效性支气管扩张剂。避免用于严重哮喘患者。
常见不良反应包括鼻部症状,头痛,头晕,胃肠功能紊乱,咳嗽,感染,皮疹,支气管炎。罕见过敏反应:心律不齐,支气管痉挛,呼吸困难,面部水肿,惊厥和昏厥。
由于抗病毒药物可能抑制活疫苗病毒的复制,因此在使用扎那米韦之前2周内或者之后48小时内不应使用鼻内减毒流感疫苗。在使用扎那米韦的任何时间都可以使用三价灭活流感疫苗。
2.奥司他韦
奥司他韦是一种经批准的口服抗病毒药物,原商品名为达菲。它是治疗甲型和乙型流感病毒感染最常用的NAI类药物。
奥司他韦作为前药奥司他韦磷酸盐口服给药,并被胃肠道迅速吸收。肝酯酶将其广泛水解为活性形式的奥司他韦羧酸盐。绝对生物利用度与剂量成正比,在重症患者和症状轻微的患者中相似。它不受与食物共同给药的影响。奥司他韦消除的主要途径通常是通过肾脏。
欧洲药品管理局(EMA)批准奥司他韦用于成人、青少年和儿童(包括足月新生儿)的治疗。EMA和美国食品与药物管理局(FDA)授权在与临床诊断为流感的人接触的1岁以上人群中使用该药物,EMA允许对包括足月婴儿在内的整个人群进行达菲预防。WHO指出奥司他韦是治疗和预防由强毒株引起的流感的首选药物。同时奥司他韦是重症流感患者的首选治疗药物。
常见不良反应包括恶心、呕吐、头痛,部分患者可能会出现精神障碍并发症。在使用减毒活流感疫苗两周内不应服用磷酸奥司他韦,在服用磷酸奥司他韦后48小时内不应使用减毒活流感疫苗。三价灭活流感疫苗可以在服用磷酸奥司他韦前后的任何时间使用。其适应证及用法用量如下表:
3.帕拉米韦
帕拉米韦是目前唯一经FDA批准用于治疗急性无并发症流感的NAI,其是环戊烷类抗流感病毒药物,可结合于流感病毒神经氨酸酶的活性位点,对人类A型和B型流感病毒有抑制活性。可以用于奥司他韦不能控制的重症型流感。
帕拉米韦通常耐受性良好,成人最常见的不良反应是中性粒细胞减少和腹泻。其他不良反应包括支气管炎、咳嗽、眩晕、头痛、失眠、疲劳等。特殊患者应用时应注意监测心电指标。其适应证及用法用量如下表:
4.拉尼米韦
唯一的长效NAI,由日本制药公司Daiichi Sankyo发现和开发。日本是世界上第一个批准拉尼米韦用于治疗急性无并发症甲型和乙型流感的国家。
它通过吸入单剂量给药,其主要优点是对一些对奥司他韦耐药的流感病毒株具有活性。治疗甲型和乙型流感的推荐剂量为10岁以下儿童20 mg和10岁以上患者40 mg,为预防流感病毒,对于10岁以上的儿童、青少年和成人,推荐剂量为每天20 mg拉尼米韦,持续2天。拉尼米韦在儿科和成人患者中的耐受性普遍良好。没有死亡和严重不良事件的报告。不良反应主要与胃肠道症状有关,如恶心、呕吐、腹泻和异常行为,以及神经系统疾病,如头晕。
常练常新
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抗流感病毒药物有哪些作用机制?
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