覃晶-浙江省肿瘤医院

一、引言

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是最常见的驱动基因突变类型之一，约占亚裔人群的 30% - 50% 。EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现显著改善了 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的生存预后。随着研究的深入，第三代 EGFR - TKI 应运而生，其在临床应用中展现出独特的优势和特点，为肺癌治疗带来了新的突破。

二、3rd EGFR - TKI 的作用机制

EGFR - TKI 通过与 EGFR 酪氨酸激酶结构域结合，阻断其磷酸化过程，从而抑制下游信号通路的激活，达到抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡的目的。第一代 EGFR - TKI（如吉非替尼、厄洛替尼）和第二代 EGFR - TKI（如阿法替尼）在治疗 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者初期显示出良好疗效，但大部分患者在治疗 9 - 14 个月后会出现耐药，其中约 50% - 60% 的患者是由于 EGFR 基因第 20 外显子发生 T790M 突变。第三代 EGFR - TKI（如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等）能够特异性地与 EGFR T790M 突变体结合，且对野生型 EGFR 的亲和力较低，不仅可以克服 T790M 突变介导的耐药，还减少了对野生型 EGFR 的抑制，降低了不良反应的发生风险。

三、3rd EGFR - TKI 在一线治疗中的临床应用

（一）疗效显著

多项大型临床研究证实了第三代 EGFR - TKI 在一线治疗 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者中的卓越疗效。FLAURA 研究是一项全球多中心、随机、双盲的 Ⅲ 期临床试验，比较了奥希替尼与第一代 EGFR - TKI（吉非替尼或厄洛替尼）一线治疗 EGFR 敏感突变（19 外显子缺失或 L858R 突变）NSCLC 患者的疗效和安全性。结果显示，奥希替尼组的中位无进展生存期（PFS）显著长于第一代 EGFR - TKI 组（18.9 个月 vs 10.2 个月），疾病进展或死亡风险降低了 54% 。此外，奥希替尼组的客观缓解率（ORR）为 80%，与第一代 EGFR - TKI 组相近（76%），但疾病控制率（DCR）更高（97% vs 92%）。在总生存期（OS）方面，奥希替尼组同样显示出明显优势，中位 OS 达到 38.6 个月，而第一代 EGFR - TKI 组为 31.8 个月，死亡风险降低了 20% 。阿美替尼和伏美替尼等其他第三代 EGFR - TKI 在一线治疗中的研究也取得了令人鼓舞的结果。如 AENEAS 研究表明，阿美替尼一线治疗 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者的中位 PFS 为 19.3 个月，ORR 为 73.8% ，DCR 为 93.6% 。这些数据充分表明第三代 EGFR - TKI 在一线治疗中具有显著的疗效优势。

（二）对脑转移患者的疗效

脑转移是 NSCLC 患者常见且严重的并发症，EGFR 突变阳性患者发生脑转移的概率更高。由于血脑屏障的存在，传统化疗药物及部分第一代 EGFR - TKI 难以在脑组织中达到有效浓度。第三代 EGFR - TKI 具有较好的血脑屏障穿透能力，在治疗脑转移患者方面表现出色。在 FLAURA 研究的脑转移亚组分析中，奥希替尼组的中位颅内 PFS 达到了 15.2 个月，而第一代 EGFR - TKI 组仅为 9.6 个月，疾病进展或死亡风险降低了 61% 。阿美替尼和伏美替尼在脑转移患者中的研究也显示出良好的疗效，能够有效控制颅内病灶，改善患者的生存质量。这为 EGFR 突变阳性伴脑转移的 NSCLC 患者提供了更有效的治疗选择。

四、3rd EGFR - TKI 在二线治疗中的临床应用

（一）针对 T790M 突变阳性患者

当第一代或第二代 EGFR - TKI 治疗后出现疾病进展且检测到 EGFR T790M 突变时，第三代 EGFR - TKI 成为标准的二线治疗方案。AURA3 研究是一项 Ⅲ 期随机对照临床试验，对比了奥希替尼与含铂双药化疗治疗 T790M 突变阳性 NSCLC 患者的疗效。结果显示，奥希替尼组的中位 PFS 为 10.1 个月，显著长于化疗组的 4.4 个月，疾病进展或死亡风险降低了 70% 。奥希替尼组的 ORR 为 71%，明显高于化疗组的 31% ，DCR 也更高（93% vs 62%）。在安全性方面，奥希替尼组的不良反应发生率显著低于化疗组，患者的耐受性更好。基于此研究结果，奥希替尼被批准用于 EGFR T790M 突变阳性的 NSCLC 患者在第一代或第二代 EGFR - TKI 治疗进展后的二线治疗。阿美替尼和伏美替尼等在二线治疗 T790M 突变阳性患者中也开展了相关研究，均显示出良好的疗效和安全性，为患者提供了更多的治疗选择。

（二）二线治疗的拓展应用

除了针对 T790M 突变阳性患者，第三代 EGFR - TKI 在二线治疗中的应用也在不断拓展。对于一些无法进行基因检测或基因检测结果为阴性但临床高度怀疑 EGFR 驱动的 NSCLC 患者，部分研究尝试使用第三代 EGFR - TKI 进行治疗，也观察到一定比例的患者能够从中获益。然而，这种治疗策略仍需更多的临床研究来进一步验证和规范。

五、3rd EGFR - TKI 的安全性

总体而言，第三代 EGFR - TKI 具有良好的安全性和耐受性。与第一代和第二代 EGFR - TKI 相比，第三代 EGFR - TKI 由于对野生型 EGFR 的抑制作用较弱，其不良反应谱有所不同且程度相对较轻。常见的不良反应包括皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔炎等，但多为 1 - 2 级，通过对症处理或剂量调整多可控制。在 FLAURA 研究中，奥希替尼组 3 级及以上不良反应发生率为 34%，低于第一代 EGFR - TKI 组的 45% 。阿美替尼和伏美替尼等其他第三代 EGFR - TKI 的安全性数据也与之相似。但需要注意的是，在临床应用中仍有少数患者可能出现严重不良反应，如间质性肺炎等，虽然发生率较低，但一旦发生可能危及生命，需要临床医生密切关注并及时处理。

六、3rd EGFR - TKI 耐药机制及应对策略

（一）耐药机制

尽管第三代 EGFR - TKI 在治疗 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者中取得了显著疗效，但耐药问题仍然不可避免。目前已知的第三代 EGFR - TKI 耐药机制主要包括以下几类：一是 EGFR 基因的二次突变，如 C797S 突变，根据其与 T790M 突变的位置关系可分为顺式和反式突变，不同构型的 C797S 突变对后续治疗策略的选择有重要影响；二是旁路激活，如 MET 基因扩增、HER2 扩增等，导致其他信号通路的异常激活，从而绕过 EGFR 信号通路促进肿瘤细胞的生长和存活；三是组织学转化，最常见的是向小细胞肺癌转化，约占第三代 EGFR - TKI 耐药患者的 5% - 15% ，转化后的肿瘤细胞对传统的 EGFR - TKI 治疗不再敏感，需要采用针对小细胞肺癌的治疗方案。

（二）应对策略

针对第三代 EGFR - TKI 的耐药问题，目前正在积极探索多种应对策略。对于 C797S 反式突变患者，可采用第一代 EGFR - TKI 联合第三代 EGFR - TKI 的治疗方案；而对于顺式突变患者，由于缺乏有效的靶向治疗药物，可考虑化疗、免疫治疗或联合其他靶向药物的临床试验。针对旁路激活导致的耐药，可采用相应的靶向药物进行联合治疗，如针对 MET 基因扩增患者，可使用第三代 EGFR - TKI 联合 MET 抑制剂。对于发生组织学转化为小细胞肺癌的患者，应按照小细胞肺癌的治疗指南进行化疗等综合治疗。此外，肿瘤异质性也是导致耐药的重要因素之一，通过液体活检等技术动态监测肿瘤基因变化，有助于及时发现耐药机制并调整治疗策略。

七、3rd EGFR - TKI 与其他治疗方法的联合应用

（一）联合化疗

多项研究探讨了第三代 EGFR - TKI 联合化疗在 NSCLC 治疗中的应用。联合化疗可能通过不同的作用机制协同杀伤肿瘤细胞，提高治疗效果。例如，在一些临床研究中，将奥希替尼与含铂双药化疗联合用于一线治疗 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者，结果显示联合治疗组的 PFS 和 ORR 较单药奥希替尼组有进一步提高，但同时不良反应发生率也有所增加。如何在提高疗效的同时平衡好不良反应，是联合化疗需要进一步探索的问题。

（二）联合抗血管生成治疗

肿瘤血管生成在肿瘤的生长、转移过程中起着关键作用。抗血管生成药物通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）等信号通路，阻断肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。第三代 EGFR - TKI 联合抗血管生成治疗是目前研究的热点之一。一些临床研究表明，奥希替尼联合贝伐珠单抗等抗血管生成药物治疗 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者，在 PFS 和 ORR 方面显示出一定的优势，且安全性可控。这种联合治疗模式可能为 NSCLC 患者提供了新的治疗选择，但仍需更多大规模、多中心的临床研究来进一步验证其疗效和安全性。

（三）联合免疫治疗

免疫治疗通过激活机体自身的免疫系统来杀伤肿瘤细胞，与 EGFR - TKI 的作用机制不同。然而，由于 EGFR 突变阳性肿瘤细胞具有较低的肿瘤突变负荷（TMB）和免疫原性，传统观点认为 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者对免疫治疗的反应不佳。但近年来的一些研究发现，第三代 EGFR - TKI 联合免疫治疗可能具有协同作用，能够提高患者的免疫应答水平。目前，相关的临床研究正在积极开展中，初步结果显示出一定的疗效，但也面临着免疫相关不良反应增加等问题，需要进一步优化联合治疗方案。

八、结论

第三代 EGFR - TKI 在 EGFR 突变阳性 NSCLC 的临床治疗中取得了显著进展，无论是在一线治疗还是二线治疗中，都展现出了优于第一代和第二代 EGFR - TKI 的疗效，尤其是在对脑转移患者的治疗以及克服 T790M 突变介导的耐药方面具有独特优势。同时，第三代 EGFR - TKI 具有良好的安全性和耐受性，为患者带来了更好的生存质量。然而，耐药问题仍然是临床治疗面临的挑战，深入研究耐药机制并探索有效的应对策略至关重要。此外，第三代 EGFR - TKI 与其他治疗方法的联合应用为进一步提高 NSCLC 的治疗效果提供了新的思路和方向，但需要更多的临床研究来优化联合治疗方案，以实现精准治疗，使更多的 NSCLC 患者获益。随着研究的不断深入和技术的不断进步，相信第三代 EGFR - TKI 在肺癌治疗领域将发挥更加重要的作用。

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