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第三代 EGFR - TKI:肺癌精准治疗的中流砥柱

2024-11-18作者:赵梦雅资讯

覃晶-浙江省肿瘤医院

一、引言

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。在非小细胞肺癌(NSCLC)中,表皮生长因子受体(EGFR)基因突变是最常见的驱动基因突变类型之一,约占亚裔人群的 30% - 50% 。EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现显著改善了 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的生存预后。随着研究的深入,第三代 EGFR - TKI 应运而生,其在临床应用中展现出独特的优势和特点,为肺癌治疗带来了新的突破。

二、3rd EGFR - TKI 的作用机制

EGFR - TKI 通过与 EGFR 酪氨酸激酶结构域结合,阻断其磷酸化过程,从而抑制下游信号通路的激活,达到抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡的目的。第一代 EGFR - TKI(如吉非替尼、厄洛替尼)和第二代 EGFR - TKI(如阿法替尼)在治疗 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者初期显示出良好疗效,但大部分患者在治疗 9 - 14 个月后会出现耐药,其中约 50% - 60% 的患者是由于 EGFR 基因第 20 外显子发生 T790M 突变。第三代 EGFR - TKI(如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等)能够特异性地与 EGFR T790M 突变体结合,且对野生型 EGFR 的亲和力较低,不仅可以克服 T790M 突变介导的耐药,还减少了对野生型 EGFR 的抑制,降低了不良反应的发生风险。

三、3rd EGFR - TKI 在一线治疗中的临床应用

(一)疗效显著

多项大型临床研究证实了第三代 EGFR - TKI 在一线治疗 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者中的卓越疗效。FLAURA 研究是一项全球多中心、随机、双盲的 Ⅲ 期临床试验,比较了奥希替尼与第一代 EGFR - TKI(吉非替尼或厄洛替尼)一线治疗 EGFR 敏感突变(19 外显子缺失或 L858R 突变)NSCLC 患者的疗效和安全性。结果显示,奥希替尼组的中位无进展生存期(PFS)显著长于第一代 EGFR - TKI 组(18.9 个月 vs 10.2 个月),疾病进展或死亡风险降低了 54% 。此外,奥希替尼组的客观缓解率(ORR)为 80%,与第一代 EGFR - TKI 组相近(76%),但疾病控制率(DCR)更高(97% vs 92%)。在总生存期(OS)方面,奥希替尼组同样显示出明显优势,中位 OS 达到 38.6 个月,而第一代 EGFR - TKI 组为 31.8 个月,死亡风险降低了 20% 。阿美替尼和伏美替尼等其他第三代 EGFR - TKI 在一线治疗中的研究也取得了令人鼓舞的结果。如 AENEAS 研究表明,阿美替尼一线治疗 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者的中位 PFS 为 19.3 个月,ORR 为 73.8% ,DCR 为 93.6% 。这些数据充分表明第三代 EGFR - TKI 在一线治疗中具有显著的疗效优势。

(二)对脑转移患者的疗效

脑转移是 NSCLC 患者常见且严重的并发症,EGFR 突变阳性患者发生脑转移的概率更高。由于血脑屏障的存在,传统化疗药物及部分第一代 EGFR - TKI 难以在脑组织中达到有效浓度。第三代 EGFR - TKI 具有较好的血脑屏障穿透能力,在治疗脑转移患者方面表现出色。在 FLAURA 研究的脑转移亚组分析中,奥希替尼组的中位颅内 PFS 达到了 15.2 个月,而第一代 EGFR - TKI 组仅为 9.6 个月,疾病进展或死亡风险降低了 61% 。阿美替尼和伏美替尼在脑转移患者中的研究也显示出良好的疗效,能够有效控制颅内病灶,改善患者的生存质量。这为 EGFR 突变阳性伴脑转移的 NSCLC 患者提供了更有效的治疗选择。

四、3rd EGFR - TKI 在二线治疗中的临床应用

(一)针对 T790M 突变阳性患者

当第一代或第二代 EGFR - TKI 治疗后出现疾病进展且检测到 EGFR T790M 突变时,第三代 EGFR - TKI 成为标准的二线治疗方案。AURA3 研究是一项 Ⅲ 期随机对照临床试验,对比了奥希替尼与含铂双药化疗治疗 T790M 突变阳性 NSCLC 患者的疗效。结果显示,奥希替尼组的中位 PFS 为 10.1 个月,显著长于化疗组的 4.4 个月,疾病进展或死亡风险降低了 70% 。奥希替尼组的 ORR 为 71%,明显高于化疗组的 31% ,DCR 也更高(93% vs 62%)。在安全性方面,奥希替尼组的不良反应发生率显著低于化疗组,患者的耐受性更好。基于此研究结果,奥希替尼被批准用于 EGFR T790M 突变阳性的 NSCLC 患者在第一代或第二代 EGFR - TKI 治疗进展后的二线治疗。阿美替尼和伏美替尼等在二线治疗 T790M 突变阳性患者中也开展了相关研究,均显示出良好的疗效和安全性,为患者提供了更多的治疗选择。

(二)二线治疗的拓展应用

除了针对 T790M 突变阳性患者,第三代 EGFR - TKI 在二线治疗中的应用也在不断拓展。对于一些无法进行基因检测或基因检测结果为阴性但临床高度怀疑 EGFR 驱动的 NSCLC 患者,部分研究尝试使用第三代 EGFR - TKI 进行治疗,也观察到一定比例的患者能够从中获益。然而,这种治疗策略仍需更多的临床研究来进一步验证和规范。

五、3rd EGFR - TKI 的安全性

总体而言,第三代 EGFR - TKI 具有良好的安全性和耐受性。与第一代和第二代 EGFR - TKI 相比,第三代 EGFR - TKI 由于对野生型 EGFR 的抑制作用较弱,其不良反应谱有所不同且程度相对较轻。常见的不良反应包括皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔炎等,但多为 1 - 2 级,通过对症处理或剂量调整多可控制。在 FLAURA 研究中,奥希替尼组 3 级及以上不良反应发生率为 34%,低于第一代 EGFR - TKI 组的 45% 。阿美替尼和伏美替尼等其他第三代 EGFR - TKI 的安全性数据也与之相似。但需要注意的是,在临床应用中仍有少数患者可能出现严重不良反应,如间质性肺炎等,虽然发生率较低,但一旦发生可能危及生命,需要临床医生密切关注并及时处理。

六、3rd EGFR - TKI 耐药机制及应对策略

(一)耐药机制

尽管第三代 EGFR - TKI 在治疗 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者中取得了显著疗效,但耐药问题仍然不可避免。目前已知的第三代 EGFR - TKI 耐药机制主要包括以下几类:一是 EGFR 基因的二次突变,如 C797S 突变,根据其与 T790M 突变的位置关系可分为顺式和反式突变,不同构型的 C797S 突变对后续治疗策略的选择有重要影响;二是旁路激活,如 MET 基因扩增、HER2 扩增等,导致其他信号通路的异常激活,从而绕过 EGFR 信号通路促进肿瘤细胞的生长和存活;三是组织学转化,最常见的是向小细胞肺癌转化,约占第三代 EGFR - TKI 耐药患者的 5% - 15% ,转化后的肿瘤细胞对传统的 EGFR - TKI 治疗不再敏感,需要采用针对小细胞肺癌的治疗方案。

(二)应对策略

针对第三代 EGFR - TKI 的耐药问题,目前正在积极探索多种应对策略。对于 C797S 反式突变患者,可采用第一代 EGFR - TKI 联合第三代 EGFR - TKI 的治疗方案;而对于顺式突变患者,由于缺乏有效的靶向治疗药物,可考虑化疗、免疫治疗或联合其他靶向药物的临床试验。针对旁路激活导致的耐药,可采用相应的靶向药物进行联合治疗,如针对 MET 基因扩增患者,可使用第三代 EGFR - TKI 联合 MET 抑制剂。对于发生组织学转化为小细胞肺癌的患者,应按照小细胞肺癌的治疗指南进行化疗等综合治疗。此外,肿瘤异质性也是导致耐药的重要因素之一,通过液体活检等技术动态监测肿瘤基因变化,有助于及时发现耐药机制并调整治疗策略。

七、3rd EGFR - TKI 与其他治疗方法的联合应用

(一)联合化疗

多项研究探讨了第三代 EGFR - TKI 联合化疗在 NSCLC 治疗中的应用。联合化疗可能通过不同的作用机制协同杀伤肿瘤细胞,提高治疗效果。例如,在一些临床研究中,将奥希替尼与含铂双药化疗联合用于一线治疗 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者,结果显示联合治疗组的 PFS 和 ORR 较单药奥希替尼组有进一步提高,但同时不良反应发生率也有所增加。如何在提高疗效的同时平衡好不良反应,是联合化疗需要进一步探索的问题。

(二)联合抗血管生成治疗

肿瘤血管生成在肿瘤的生长、转移过程中起着关键作用。抗血管生成药物通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)等信号通路,阻断肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤生长。第三代 EGFR - TKI 联合抗血管生成治疗是目前研究的热点之一。一些临床研究表明,奥希替尼联合贝伐珠单抗等抗血管生成药物治疗 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者,在 PFS 和 ORR 方面显示出一定的优势,且安全性可控。这种联合治疗模式可能为 NSCLC 患者提供了新的治疗选择,但仍需更多大规模、多中心的临床研究来进一步验证其疗效和安全性。

(三)联合免疫治疗

免疫治疗通过激活机体自身的免疫系统来杀伤肿瘤细胞,与 EGFR - TKI 的作用机制不同。然而,由于 EGFR 突变阳性肿瘤细胞具有较低的肿瘤突变负荷(TMB)和免疫原性,传统观点认为 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者对免疫治疗的反应不佳。但近年来的一些研究发现,第三代 EGFR - TKI 联合免疫治疗可能具有协同作用,能够提高患者的免疫应答水平。目前,相关的临床研究正在积极开展中,初步结果显示出一定的疗效,但也面临着免疫相关不良反应增加等问题,需要进一步优化联合治疗方案。

八、结论

第三代 EGFR - TKI 在 EGFR 突变阳性 NSCLC 的临床治疗中取得了显著进展,无论是在一线治疗还是二线治疗中,都展现出了优于第一代和第二代 EGFR - TKI 的疗效,尤其是在对脑转移患者的治疗以及克服 T790M 突变介导的耐药方面具有独特优势。同时,第三代 EGFR - TKI 具有良好的安全性和耐受性,为患者带来了更好的生存质量。然而,耐药问题仍然是临床治疗面临的挑战,深入研究耐药机制并探索有效的应对策略至关重要。此外,第三代 EGFR - TKI 与其他治疗方法的联合应用为进一步提高 NSCLC 的治疗效果提供了新的思路和方向,但需要更多的临床研究来优化联合治疗方案,以实现精准治疗,使更多的 NSCLC 患者获益。随着研究的不断深入和技术的不断进步,相信第三代 EGFR - TKI 在肺癌治疗领域将发挥更加重要的作用。

 

参考文献

[1]余皓月,王治国,余炎滔,等.细胞外基质在非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药中的研究[J].中国肿瘤外科杂志,2024,16(06):620-624.

[2]丁金泉,何红红,李为之,等.三代EGFR-TKI治疗初治非小细胞肺癌脑转移预后预测模型构建及与立体定向放疗时机的关系[J/OL].空军军医大学学报,1-11[2025-03-21].http://kns.cnki.net/kcms/detail/61.1526.R.20241206.1448.006.html.

[3]韩有溪,马荣辉,艾秀清,等.EGFR-TKI通过cGAS-STING信号通路对肺癌小鼠放疗远隔效应的影响[J].山东医药,2024,64(31):45-50.

[4]彭玲,董晓荣.第3代EGFR-TKI耐药后EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者的路在何方[J].肿瘤,2024,44(06):566-573.

[5]陈冲,徐翠萍.EGFR-TKI靶向治疗联合TC化疗方案治疗突变型非小细胞肺癌患者对肝肾功能指标的影响[J].中华养生保健,2024,42(12):166-169.

[6]巫建群.某院非小细胞肺癌治疗中EGFR-TKI使用情况分析[J].海峡药学,2024,36(04):70-73.


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