作者：吉林大学第一医院 单洪丽 王译晨 王欢 王莹

库欣综合征（Cushingsyndrome，CS）又称皮质醇增多症（hypercortisolism），是由于多种原因引起的肾上腺皮质长期分泌过多糖皮质激素所产生的临床症候群，也称为内源性库欣综合征。高发年龄在20～40岁，男女发病率之比约为1：3。

按其病因可分为促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖型和非依赖型两种。主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。此外，长期应用大剂量糖皮质激素或长期酗酒也可引起类似库欣综合征的临床表现，称为外源性、药源性或类库欣综合征。

患者，老年，男性，1年余前无明显诱因出现四肢无力，伴行走困难，就诊于当地医院，测血钾2.5mmol/L，给予补钾治疗后症状好转出院。此后上述症状间断发作，伴心悸，无晕厥及意识障碍，未经系统诊治。

8月前患者于当地医院行肛周脓肿手术时发现血糖升高，空腹血糖10mmol/L左右，给予胰岛素降糖治疗(具体不清)，出院后停用胰岛素，口服“格列美脲2mg/ 次”，自述血糖控制尚可。

6月前患者无诱因出现烦渴、多饮，日饮水量3000ml左右，饮水量与尿量基本相当，体重下降2公斤，就诊于＊＊医院，查血钾2.52mmol/L，空腹血糖6.42mmol/L，促甲状腺激素0.052mIU/L，促肾上腺皮质激素：233.47pg/ml，皮质醇：97μg/dl，诊断为“低钾血症、糖尿病”，给予补钾、降糖治疗后好转出院。

1月前骨密度示骨质疏松。

10余天前患者四肢无力加重，现为求进一步诊治就诊于我院，门诊以“库欣综合征”收入我科。

入院查体：水牛背，满月脸，皮肤菲薄，颈静脉无充盈，双肺呼吸音清，未闻及明显干、湿啰音。

初步诊断：库欣综合征（ACTH依赖性）诊断明确、糖尿病、高血压病3级（很高危组）、骨质疏松症。

诊断依据：患者既往低钾血症、糖尿病、高血压病史，查体：水牛背，满月脸，皮肤菲薄。既往＊＊医院辅助检查：促甲状腺激素：0.052mIU/L，促肾上腺皮质激素：233.47pg/ml，皮质醇：97μg/dl，库欣综合征（ACTH依赖性）、糖尿病、高血压病3级（很高危组）诊断明确，患者既往骨质疏松症1月余，骨密度示骨质疏松，结合库欣综合征病史，可明确诊断。

引起库欣综合征的病因有垂体性Cushing病、肾上腺皮质瘤、异位ACTH综合征等，入院后完善相关检查，进一步明确引起皮质醇增多原因。

1.血清皮质醇和ACTH浓度的测定

皮质醇测定(00:00)：>1754.63nmol/l；皮质醇测定(08:00时)：>1754.63nmol/l；ACTH测定(00:00)：46.51pmol/l；ACTH测定(08:00)：37.84pmol/L，24小时尿游离皮质醇：53584.64nmol/24h；符合库欣综合征（ACTH依赖性）的诊断，进一步行定性和定位诊断。

2.行大剂量地塞米松抑制试验和垂体MRI平扫

明确是否为垂体病变或异位ACTH库欣综合征。

表1 行大剂量地塞米松抑制试验前血ACTH和皮质醇浓度

24小时尿游离皮质醇：53584.64nmol/24h

表2 行大剂量地塞米松抑制试验前ACTH/UFA指数

大剂量地塞米松实验：血皮质醇(08:00)：4929.70nmol/L，ACTH(08:00)：45.69pmol/L；24小时尿游离皮质醇：29581.59nmol/24h；

患者垂体MRI平扫未见明显异常；磁共振垂体微小病变增强：垂体强化略欠均。

患者大剂量地塞米松抑制试验提示ACTH未被抑制，结合垂体MRI平扫及微小病变增强，暂排除垂体病变。

3.肾上腺CT：双侧肾上腺增生。

4.PET-CT全身显像：双侧肾上腺弥漫性增粗伴代谢增高，考虑增生性病变，请结合临床；

综合肾上腺CT和PET-CT中肾上腺的描述，暂排除肾上腺皮质瘤的诊断。        

5.局麻下行双侧颈静脉、左侧岩下窦，双侧股静脉采血，测定不同部位、不同时间ACTH浓度。

表3 不同部位、不同时间ACTH浓度

催乳素（校正）

表4 岩下窦/外周ACTH浓度比值

结合患者上述指标，中枢/外周比值小于2，考虑异位ACTH库欣综合征可能性大，现需明确定位。文献报道,最多见的病因为肺部或支气管肿瘤,约占50%,其次为胸腺及胰腺肿瘤,各约占10%,还可有甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及胃肠道、生殖系统、前列腺等部位的肿瘤。

但此患者行肺部增强CT及PET-CT均未找到明确病灶。因内分泌肿瘤常表达生长抑素受体，故还可考虑111In-奥曲肽扫描辅助诊断，我院暂未开展此项检查，若条件允许可建议患者到有检测条件的上一级医院进一步检查。

如果这些额外的影像检查也是阴性的，有两种选择:双侧肾上腺切除术或应用阻断皮质醇合成的药物。如果选择阻断，患者应每隔6个月进行一次重复扫描。

部分专家认为如果第二年年底仍未找到肿瘤源，则不太可能找到肿瘤源，应考虑行双侧肾上腺次全切除术以进行根治治疗,术后辅以皮质激素替代治疗。

一般先行右侧肾上腺全切,2周或数周后再行左侧肾上腺手术,因左侧肾上腺血管条件较好,适于行次全切或自体肾上腺移植。由于异位ACTH综合征患者病情较重,手术风险大,一般不考虑同时行双侧肾上腺手术。本例患者目前暂给予对症治疗，控制相关并发症（高血糖，高血压，骨质疏松，电解质紊乱），并给予阻断皮质醇合成的药物，嘱其定期复查，继续寻找病因，一旦找到病灶，首选手术根除治疗，若反复复查及进一步检查皆未能找到明确病灶，可考虑双侧肾上腺次全切除术。

目前，实验室开展的库心综合征相关试验有24h尿游离皮质醇、血清皮质醇和血浆ACTH浓度测定，告知临床医生和护士各个项目标本采集的处理事项，并做到收到标本后立即离心进行检测。其他辅助检查有血气分析和电解质检测、其他激素检测、血糖和血常规检测。

1. 24h尿游离皮质醇测定

是库欣综合征首选的筛选试验，一般留2～3次24小时尿测UFC以增加诊断敏感性。收集24h总尿量，混匀后留取5-10ml尿液送检即可，告知患者不要过多饮水，排除任何增加皮质醇分泌的生理或病理状态，中重度肾功能不全患者也会影响检验结果。此患者24h尿游离皮质醇浓度升高。

2.血清皮质醇节律测定

需要患者住院48h或者更长时间，检测时需测定8:00、16:00和午夜0:00的血清浓度皮质醇水平。午夜行静脉抽血时必须在唤醒患者后1-3min内完成。血清皮质醇水平会在怀孕的或在进行激素治疗的患者中会显示降低。如果该结果和临床表现不符，应测定一次尿(游离)皮质醇进行确认。

库欣综合征血皮质醇正常昼夜节律消失，表现为早晨血皮质醇正常或轻度升高，晚上入睡后1小时升高且与早晨水平相当，故血皮质醇昼夜节律消失的诊断价值较单次皮质醇测定价值大。此患者血清皮质醇节律消失。

24h尿游离皮质醇和血皮质醇浓度超出线性范围，根据性能验证中最大稀释倍数进行稀释，得出准确的浓度值。

3.血浆ACTH浓度测定

血浆ACTH的分析在诊断不同的下丘脑-垂体-肾上腺疾病中起着重要作用。ACTH测量的昼夜节律对于库欣综合征具有重要的临床意义，并且考虑到库欣病治愈患者的复发风险，需要进行长期监测必需的。由于蛋白质水解降解，血液中的ACTH被认为是高度不稳定的。

因此，建议ACTH标本采集时使用经过遇冷处理的取样管，采血后立即将取样管放在冰上。适用制冷的离心机分离血浆，立即检测样本或者-20℃保存。然而，在常规实验室实践中，从血液取样到血浆检测，保持恒定的低温并不容易。时间延迟、温度和离心时间对ACTH测定产生影响。此患者血浆ACTH浓度升高。

4.血皮质醇和ACTH结果解释

（1）血皮质醇和ACTH同血升高，11PM～1AM时间段的ACTH和皮质醇水平最低，此时的ACTH测定较上午更有鉴别意义，如果ACTH升高，皮质醇同时升高，见于CRH/ACTH依赖性库欣综合征。

 （2）血皮质醇升高，而ACTH正常或降低，见于肾上腺一侧增生或腺瘤样病变；单纯肾上腺皮质醇分泌细胞增生；肾上腺微腺瘤或意外瘤。

5.血气分析和电解质检测

几乎所有异源性CRH/ACTH分泌综合征患者的血钾都明显降低，一些患者还伴有低钾性代谢性碱中毒，可作为鉴别诊断的辅助指标。但约10%的Cushing病患者也有低钾血症，注意鉴别。此患者首次就诊时血钾低，PH7.57。

6.其他激素检测

同时测定肿瘤异源分泌的其他激素或多肽，可帮助确诊。另外，同时存在的多肽激素为异源性CRH/ACTH分泌综合征提供有力证据，测定肿瘤标志物对肿瘤定位有一定帮助，可作为随访、判断治疗效果及预后的观察指标。此患者促甲状腺激素：0.052mIU/L，睾酮：9.12ng/dl。肿瘤标志物检验结果正常。

7.糖耐量异常

此患者血糖监测结果如下：06:007.6 mmol/L；10:0015.4 mmol/L；11:0015.5 mmol/L；14:0015.2 mmol/L；17:0014.2 mmol/L；20:0012.7 mmol/L，餐后血糖控制欠佳。

8.血常规

红细胞计数和血红蛋白含量偏高，白细胞总数及中性粒细胞增多，淋巴细胞和嗜酸性粒细胞绝对值减少。此患者白细胞(WBC)17.69×10^9/L，中性粒细胞百分比(NE%)0.92，中性粒细胞绝对值(NE#)16.19×10^9/L。

综合上述检验结果，此患者库欣综合征（ACTH依赖性）诊断明确，依据充分，但ACTH来源不明确。

1.岩下窦采样技术要求

确定库欣综合征患者皮质醇增多症的病因对临床医生来说是一个复杂的问题。必须区分两大类皮质醇增多症即依赖于ACTH生成的过程和不依赖于ACTH生成的过程。

在促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）刺激前后测量血浆ACTH浓度，可以可靠地区分ACTH非依赖性库欣综合征（如功能性肾上腺肿瘤）和ACTH依赖性过程。ACTH依赖性过程包括垂体腺瘤和非垂体（异位）来源的促肾上腺皮质激素产生。

治疗ACTH依赖性库欣综合征的理想方法是手术切除产生ACTH的肿瘤。因此，要指导适当的干预，必须准确确定ACTH的产生来源。临床病史、动态生化检查（如地塞米松抑制、CRH刺激）和垂体CT或MR成像有助于区分这两种可能性。

然而，临床、生化和影像学检查结果不确定的情况并不少见，这导致了有关ACTH产生来源的不确定性。在这种情况下，在oCRH刺激前后直接将垂体静脉流出物中的ACTH采样到岩下窦（IPS）中，可以通过准确揭示ACTH产生源的位置来帮助解决不确定性。

CRH刺激后双侧IPS取样是鉴别垂体和ACTH非垂体来源的一项成熟技术。此外，它还有助于垂体微腺瘤的侧化。IPS采样可能是一项难度很大的技术，在没有严重并发症的情况下，确定ACTH产生的垂体来源的准确率接近100%。考虑到垂体ACTH来源的预试验概率非常高（约85%），IPS取样的高灵敏度和特异性非常重要。

2.ACTH及检测分析前的影响因素

ACTH是脊椎动物脑垂体分泌的一种多肽类激素，它能促进肾上腺皮质的组织增生以及皮质激素的生成和分泌。ACTH的生成和分泌受下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子（CRH）的直接调控。

分泌过盛的皮质激素反过来也能影响垂体和下丘脑，减弱它们的活动。它具有刺激肾上腺皮质发育和机能的作用。主要作用于肾上腺皮质束状带，刺激糖皮质激素的分泌。ACTH还具有通过肾上腺皮质来调节抗体生成作用。与生长素起相反的作用。正常ACTH分泌存在与皮质醇相同的昼夜节律，早晨高，下午和晚上低。

ACTH浓度随着时间延迟和贮藏温度的增加而降低，在血液离心后2小时内，无论血浆放置在4℃或室温下，血浆ACTH浓度变化不大。随着时间的延长，ACTH浓度变化越来越明显。

ZhiQi等研究表明在4℃储存条件下，离心样本ACTH浓度从2小时的2.2%降至8小时的3.2%和24小时的7.1%；全血样本ACTH浓度从2小时的2.1%降至8小时的4.5%和24小时的10.3%。

考虑到免疫分析普遍接受的15%的分析不精确性，在常规临床实践中，由于分析前因素导致的ACTH浓度变化10%是可以接受的。因此，在4℃保持稳定，8小时内可接受测定。相反，我们观察到在室温下立即离心和未离心的样品之间ACTH浓度存在明显差异。

考虑到溶血在激素水平中起着重要作用，我们推测未经离心分离的样品在室温下发生了一些不可见的溶血，降低了ACTH的稳定性。

在室温下不经离心保存8h后，ACTH的衰减率远>10%（19.6%±12.6%），但在4℃保存条件下ACTH的衰减率<10%（4.5%±3.5%）。此外，在采血后的前2小时内，立即离心和未离心的样品之间几乎没有变化。

因此，我们建议最好在采样后2小时内测定ACTH浓度。如果样品在2小时内不能转移到实验室，全血应立即储存在4℃条件下，并在8小时内转移到实验室进行测定。

血浆ACTH水平测定对鉴别ACTH依赖性和非依赖性有肯定的诊断意义，对鉴别是来源于垂体性还是异位的ACTH分泌增多有参考意义。双侧岩下窦插管测ACTH或ACTH相关肽的水平对鉴别异位ACTH综合征与垂体性库欣病，以及对异位ACTH分泌瘤的定位有诊断意义，并对垂体ACTH瘤是在垂体左侧还是右侧的定位有重要意义。

点评专家：王欣，副主任技师，吉林大学第一医院检验科技术主管

典型的库欣综合征的临床表现主要是由于长期皮质醇、ACTH分泌及其他肾上腺皮质激素分泌过多引起蛋白质、脂肪、糖、电解质代谢的严重紊乱，主要包括向心性肥胖、糖尿病和糖耐量低减、负氮平衡、高血压、骨质疏松、性腺功能紊乱、精神症状、易有感染、高尿钙和肾结石等，根据临床表现能够对该病作出快速诊断。

实验室诊断该病的定性诊断试验主要包括血浆皮质醇水平和昼夜节律测定、24h尿游离皮质醇（UFC）测定、地塞米松抑制试验、午夜唾液皮质醇测定。病因诊断检查主要包括大剂量地塞米松抑制试验、血浆ACTH水平测定、去氨加压素（DDAVP）兴奋试验、CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）兴奋试验、双侧岩下窦插管测ACTH或ACTH相关肽的水平和影像学检查。

本案例充分利用定性诊断试验和病因诊断试验对疾病作出明确诊断，体现了检验结果可以从不同程度上支持临床诊断与鉴别诊断，某些结果甚至是确定诊断的依据，同时可以推测疾病的预后。同时展示了ACTH分析前的标本存放温度、存放时间及离心时间对检验结果的影响程度，保证了检验结果的质量。

本案例将检验结果同其他检查手段结合临床表现进行综合分析，对疾病作出了科学地、正确地诊断，从而体现了检验结果在临床疾病诊断及鉴别诊断中发挥重要作用。

来源：检验医学