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高尿酸血症（HUA）以血清尿酸（UA）升高为核心特征，全球发病率持续攀升，且与慢性肾脏病（CKD）进展密切相关。肾脏作为 UA 排泄与重吸收的关键器官，易受 UA 沉积损伤，其引发的慢性炎症可进一步加剧 CKD 进展。氨（NH₃）是氨基酸代谢的重要副产物，生理状态下肾脏通过谷氨酰胺酶（GLS1）介导的氨生成及尿素循环精准调控氨代谢；而 HUA 相关肾损伤时氨代谢失衡，其调控机制与细胞死亡模式尚未明确。
2025年11月，来自吉林大学第一医院的李海军教授团队在Journal of Advanced Research杂志上发表题为“Hyperuricemia increases susceptibility to chronic kidney injury exacerbation via autophagic flux blockade-mediated ammonia death pathway”的文章。该研究从代谢视角重新定义了高尿酸肾病（HN）损伤的发病机制：高尿酸通过“氨代谢紊乱→溶酶体功能损伤→自噬通量阻断→细胞氨死亡” 的全新通路加剧肾损伤，为 HN 治疗提供了新的分子靶点。
首先，研究团队发现，在单钠尿酸盐（MSU）晶体处理HK-2细胞出现了大量空泡和细胞死亡现象。氨清除剂4-PBA 预处理后显著降低了细胞死亡率和氨水平。此外，HK-2 细胞中的氨水平和GLS1的表达随着不同刺激时间的延长和浓度的升高而逐渐增加。GLS1 抑制剂CB839处理后氨水平有明显降低（图1）。
图1 MSU 晶体处理HK-2细胞导致细胞死亡和氨水平升高
与此同时，体内实验也证实了上述结果。在酵母提取物（YE）联合腺嘌呤（Ad）诱导的高尿酸血症模型中，出现了严重的肾损伤，同时肾脏组织中的氨水平明显升高。4-PBA 干预后可以显著逆转小鼠肾脏损伤。同样的，高嘌呤饮食小鼠GLS1 水平均显著升高，经 CB839 处理后明显缓解并减轻了肾组织损伤（图2）。
图2 高嘌呤饮食导致肾损伤和谷氨酰胺分解紊乱
另外，作者还观察到MSU晶体处理后，HK-2 细胞出现溶酶体碱化、膜通透性增加和功能损伤。然后研究者通过4-PBA干预，发现溶酶体碱化、膜通透性增加和功能损伤得到缓解。此外，溶酶体中的氨转运蛋白 RHCG 表达也进一步降低。这表明抑制MSU 晶体和高嘌呤饮食刺激中的氨可以减轻溶酶体损伤（图3）。
图3 抑制氨的产生减轻HK-2 细胞和小鼠肾脏的溶酶体损伤
接下来，作者在 CB-839 处理的 HK-2 细胞和小鼠中观察到RHCG 表达均降低。这表明氨通过 RHCG 从线粒体输出，并转运到溶酶体。随后氨在溶酶体中积累，导致溶酶体损伤。进一步导致氨滞留在线粒体中，引起线粒体损伤。在体外和体内均可观察到线粒体基质肿胀，包括膜和嵴结构损伤以及嵴数量减少。细胞内受损线粒体显著积累，提示线粒体清除功能存在缺陷。发现尽管形成了自噬小体，但刺激后的细胞自噬通量受损。自噬体和溶酶体融合形成的细胞质自噬溶酶体，在刺激后数量显著增加。这提示了MSU 晶体刺激和高嘌呤饮食抑制了自噬通量和自噬小体的降解（图4）。
图4 MSU 晶体和高嘌呤饮食引起线粒体自噬通量阻断
文章结论与展望
综上所述，慢性高尿酸血症状态下，线粒体GLS1 介导的谷氨酰胺代谢增强，导致氨过量生成；氨通过 RHCG 转运至溶酶体引发溶酶体碱化及功能损伤，进而导致线粒体氨滞留与结构功能异常；受损线粒体因溶酶体功能障碍无法通过自噬清除，最终引发自噬通量阻断，驱动肾脏细胞氨死亡。本研究证明氨代谢紊乱是治疗高尿酸肾病的潜在靶点，为相关研究提供了新视角。
李海军教授
课题组介绍
本研究受国家自然科学基金面上项目（81970529），吉林省长白英才计划-杰出人才团队（2024011）和吉林省科技厅创新人才团队（20230508074RC）资助。李海军教授课题组主要从事肝脏、肾脏纤维化的机制及治疗研究，天然药物活性成分抗炎机制研究等。近5年来发表SCI文章58篇，其中包括《GUT》，《Journal of Advanced Research》，《Cell Mol Immunol》等高水平一区杂志。欢迎有志致力于药理学及免疫学方面研究的准硕士、博士研究生加入课题组。
导师邮箱：hjli2012@jlu.edu.cn
END
来源：KidneyCode
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