一、NAFLD的流行现状及疾病进展

1、流行现状

NAFLD的全球患病率在过去二十年中均有不同的增长，与西方国家相比，亚太地区NAFLD患病率随时间的增长更为明显。目前NAFLD的全球患病率约为25.2％，在中东最为流行（31.8%），其次是南美(30.4%)，非洲的患病率最低(13.5%)。既往认为NAFLD主要好发于西方国家，目前亚洲NAFLD患病率已超过欧洲和美国，可能原因在于亚洲工业化的发展以及社会经济增长伴随而来的生活方式改变、高热量饮食的增加，导致肥胖患病率上升。世界卫生组织（WHO）的数据显示，中国超重和肥胖的患病率分别从2000年的20.8％和2.4％上升到2016年的32.3％和6.2％。NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎患病率的增加与糖尿病和肥胖症的流行并存，考虑到近年来糖尿病和肥胖症的持续增加，NAFLD未来的负担估计会大幅增加。在美国，NAFLD已成为肝移植的主要指征之一。使用为非酒精性脂肪性肝炎全阶段构建的终生马尔可夫模型研究估计，到2030年美国非酒精性脂肪性肝炎的患病率将增加63％，从而导致非酒精性脂肪性肝炎相关代偿性肝硬化的发生率增加168％，肝癌的发生率增加13％，与肝病有关的死亡率将相应增加178％。

鉴于NAFLD发病率研究的特殊性质以及随访过程中采取的方法和数据方面存在的异质性，有关NAFLD发病率的相关研究相对来说数量很少。在对来自亚洲的18项研究进行分析，得到的年度NAFLD发病率为50.9例/年每千人，在来自意大利的一项基于B超的长达8.6年的随访研究中，NAFLD的发生率为18.5例/年每千人。而有关NAFLD患者的长期结局数据有限，现有研究数据表明，与非NAFLD群体相比，NAFLD的全因死亡率（16.52％±1.00％vs.11.21％±0.29％，P <0.0001），以及心血管疾病死亡率（5.62％±0.59％vs.3.33％±0.29％，P <0.0001）较高。对8,515,431位个体进行荟萃分析发现，较非NAFLD人群来说，肝脏特异性死亡率和总死亡率增高，同时得出NAFLD的大多数死亡是由心血管疾病引起的。

2、疾病进展

关于NAFLD疾病进展方面，研究提示大多数NAFLD患者的病程在随访中基本保持不变，只有一小部分患者最终会发展为肝纤维化晚期和肝硬化。但通过对13项研究中的4428例NAFLD患者的荟萃分析提示单纯性脂肪肝也并不完全是良性，而且非酒精性脂肪性肝炎患者在研究人群中占比过半，并且较单纯性脂肪肝患者病情进展迅速。在使用配对肝活检的研究中，结果提示51.4%的NAFLD患者在平均随访6年后出现肝纤维化进展，这与血清天冬氨酸转氨酶（AST）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）升高有关。肝纤维化是NAFLD中特定疾病死亡率的最有力的预测因子，与肝脏相关事件、肝移植和总死亡率的增加独立相关。NAFLD患者可能会在还没有进展至肝硬化的情况下就发生肝癌，但是，非肝硬化性NAFLD患者发生肝癌的绝对风险小于0.1％，因此可能并不建议对非肝硬化性NAFLD患者进行肝癌监测。所以，对NAFLD患者进行肝癌的监测仍然是一个挑战，目前可能无法确定进行肝癌监测的具体人群，需要未来该领域相关研究明确。

二、NAFLD的危险因素

1、肥胖

肥胖是NAFLD的独立危险因素，在超重人群中，NAFLD患病率高出两倍，在肥胖人群中患病率可高出四倍。肥胖也增加了发生非酒精性脂肪性肝炎，纤维化和肝细胞癌的风险。而且，目前的证据显示内脏肥胖与NAFLD显著相关。

尽管NAFLD与肥胖密切相关，但非肥胖个体同样可能会发展NAFLD，称为“瘦型NAFLD”。瘦型NAFLD被认为是代谢性功能障碍和内脏肥胖的表现，研究结果提示瘦型NAFLD可能与遗传基因和胆汁酸以及肠道菌群的早期改变相关。所以饮食结构改变，饮食中胆固醇过多或相关代谢异常可能促发瘦型NAFLD的发生，但瘦型NAFLD真正的机制仍有待未来进一步研究。

2、基因与遗传易感性

有研究表明，NAFLD聚集在具有某些基因变异的家庭中，存在一定遗传易感性。这些基因主要包括PNPLA3，TM6SF2，GCKR，MBOAT7A和HSD17B13。PNPLA3基因的单一变异（I148M）与脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎和纤维化的组织学严重程度有关。在香港的一项研究中，瘦型NAFLD组中有78.4％的人存在PNPLA3变异，肥胖型NAFLD组中有59.8％的人存在PNPLA3变异。TM6SF2的等位基因会增加肝纤维化的风险，而且不受年龄，肥胖，糖尿病和PNPLA3基因型的影响。GCKR的等位基因与NAFLD风险增加相关，在亚洲人群中此等位基因频率更高，MBOAT7与磷脂重塑有关，GCKR和MBOAT7基因的变异有助于儿童NAFLD的筛查。值得注意的是，各个等位基因对肝内脂肪积累存在协同作用，所以多种风险基因型同时存在对肝脂肪含量具有累加效应。与此同时，肥胖会放大PNPLA3，TM6SF2和GCKR等风险等位基因的作用，表明基因-肥胖相互作用在NAFLD的发生和发展中起着重要作用。未来如可以将基因型添加到临床风险因素中，可能可以帮助改善NAFLD的筛查敏感性，特别是用于儿童群体的相关筛查。

3、年龄

年龄增长目前是NAFLD公认的危险因素之一。NAFLD在老年患者中更为普遍，随着年龄增长，特别是50岁以后，发生非酒精性脂肪性肝炎、纤维化的风险会持续增加。同时NAFLD的肝外症状增加，伴随着死亡风险的增加。年龄与疾病进展之间的关系可能归因于老年NAFLD患者通常病程更长。另一方面，NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎在儿童中的发病率越来越高，并成为儿童慢性肝病的最常见病因。肥胖是儿童NAFLD的独立危险因素,肥胖和超重儿童中NAFLD的患病率明显更高（50％–80％）。现今不仅西方人群而且在亚洲人群中，儿童和青少年的肥胖和NAFLD患病率都在迅速增加。与成人相比，肥胖儿童和青少年中NAFLD的进展速度更快，发展为肝硬化，肝细胞癌（肝癌），需要移植和死亡率增加。丹麦对超过25万儿童的研究表明，肥胖儿童在成年后易患肝细胞癌。一项长达20年的回顾性纵向研究表明，与相同年龄和性别的普通人群相比，NAFLD儿童的死亡或需要肝移植的风险高13.8倍[38]。所以需要重视儿童肥胖以及NAFLD的早期筛查与干预。　

4、性别

目前研究认为，男性NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎的患病率较女性高。在男性中，NAFLD患病率呈“倒U形曲线”，患病率从年轻到中年逐渐增加，在50岁左右开始出现下降。而女性的NAFLD患病率在绝经前较低，但在50岁以后显著增加，最终在50~60岁达到高峰。绝经后女性与男性罹患肝纤维化的风险相似，而绝经前女性风险明显降低，表明雌激素可能对女性发展NAFLD以及肝纤维化具有潜在的保护作用。但值得一提的是，1988年至2014年间，美国女性报告的NAFLD流行率呈上升趋势。来自美国国家健康与营养检查调查（NHANES）数据集的数据表明，美国女性以年龄标准化的NAFLD患病率已从20.96％增加到26.19％。此外，绝经前女性的NAFLD患病率从10.8％增加到17.3％，这一趋势可能归因于年轻女性肥胖和代谢综合征的组分也逐年增加。

三、NAFLD的临床合并症

NAFLD患者往往合并有一些代谢综合征的组分，在非酒精性脂肪性肝炎的患者中，2型糖尿病、心血管疾病（冠状动脉疾病，充血性心力衰竭，中风）和肌肉减少症的患病率较高。NAFLD与这些疾病相互影响，互为因果，见图1。 

1、2型糖尿病

现今NAFLD被认为是2型糖尿病的危险因素，NAFLD患者罹患2型糖尿病的风险明显增加。一项平均随访12.8年的回顾性队列研究，结果发现NAFLD患者的2型糖尿病发病率较非NAFLD明显升高，中国香港近期的一项研究对611例2型糖尿病患者于2013-2018年进行了2次随访，结果发现2型糖尿病患者存在高的NAFLD患病率和发病率。南亚和东亚2型糖尿病患者中NAFLD的患病率分别约为58.9％和52.0％，马来西亚的研究中2型糖尿病患者NAFLD和晚期纤维化的发生率分别为72.4％和21.0％。同时，NAFLD的组织学严重程度会因合并2型糖尿病而趋于恶化，2型糖尿病患者罹患非酒精性脂肪性肝炎和肝脏相关并发症的风险也更高。而NAFLD的存在可能又伴随着血糖控制情况不佳，高糖化血红蛋白和空腹血糖水平，进而导致糖尿病患者的微血管和大血管并发症的发生，造成2型糖尿病全因死亡风险增加。因此，这种相互关系证明了在糖尿病患者中筛查和评估NAFLD的重要性，而在NAFLD患者中也需进行相关评估筛查胰岛素抵抗和2型糖尿病。

2、心血管疾病

目前，心血管疾病是NAFLD患者死亡的主要原因，而肝脏脂肪变性同时是公认的心血管事件的独立危险因素，NAFLD患者的心血管疾病患病率和发病率均有升高。研究提示，NAFLD的存在与各种心血管事件（如心肌梗死、心绞痛、中风及更严重的冠状动脉疾病）发生风险增加呈正相关。NAFLD患者心血管死亡风险比对照人群增加1.55-1.85倍。因此，评估NAFLD患者心血管相关危险因素也至关重要，如果存在就应及时进行相应的治疗。

3、骨骼肌衰减综合征（肌少症）

肌少症的特征是骨骼肌的质量和强度降低，并用脂肪和纤维组织替代骨骼肌。最近的研究强调了肌少症在非肥胖NAFLD发展中的重要性。使用肝活检诊断NAFLD的几项研究中显示，与没有肌少症的NAFLD患者相比，患有肌少症的NAFLD患者更有可能发生严重的组织学改变。而如采取方法降低肌少症的发生可以一定程度减少NAFLD的发生，并同时可以改善胰岛素抵抗。所以，肌少症可能是NAFLD的独立危险因素，骨骼肌可能是NAFLD潜在治疗靶点。肌少症和NAFLD可能共享许多病理生理机制，有待未来进一步研究。

4、其他

与NAFLD还有相关的其他合并症，例如结直肠肿瘤、骨质疏松性骨折、慢性肾功能损害、甲状腺功能减退、垂体功能低下、多囊卵巢综合征和阻塞性睡眠呼吸暂停，这些疾病目前与NAFLD的相关联系以及相互影响都需要进一步研究以加强了解与临床筛查干预。

综上所述，NAFLD患病率高，并且具有低龄化发病趋势，如果不及时进行治疗，单纯性脂肪变性可能会发展为非酒精性脂肪性肝炎，最终导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌，目前已成为当代医学领域的一大挑战。其病因受到多种体内外因素相互作用，机制复杂。而因与代谢综合征组分密切相关，伴随其他临床合并症全因死亡率的增加，进而给患者和社会带来巨大的疾病负担和经济影响。由于这些原因，当前无论是从NAFLD本身或是从相关临床合并症的角度，均应高度重视NAFLD及其相关的危险因素的筛查、诊断与治疗，未来的研究同样仍需致力于确定NAFLD的疾病特点以及相关所造成的经济和公共卫生负担情况。