一、机体因素

1. 年龄：

年龄是免疫反应个体差异性的重要因素。一般认为，人一生中免疫力随年龄呈现先增强后减弱的趋势，表现为两头低、中间相对稳定但易波动的马鞍形变化。研究显示，机体对乙肝疫苗的免疫反应与年龄有关，随年龄增长，乙肝疫苗的免疫无/低应答率逐渐上升（新生儿 < 儿童 < 60岁老年人。新生儿全程免疫后（7~12月龄）免疫无/低应答率约为4.06%。成年人接种乙肝疫苗的年龄越早，免疫效果越好。老年人免疫接种后对乙肝疫苗的应答能力低于年轻人，很可能归因于免疫衰老。免疫衰老是自然年龄进程中免疫系统的逐渐恶化，它影响机体应对感染的能力，是长期免疫记忆发展的结果。

2. 性别：

目前认为，不同性别接种同一类型的乙肝疫苗产生的免疫应答存在显著差异，这可能是由于两性性激素分泌不同所导致的。性激素可通过3种途径作用于免疫系统：改变T、B细胞表型和细胞功能；影响IgG水平及IgG合成动力学；影响细胞因子的合成，进而增强或削弱免疫应答，从而造成了男性和女性细胞免疫、体液免疫和炎症反应的差异性。此外，不同性别对乙肝疫苗免疫应答的差异，也可能是由于两性的生活习惯不同导致的，与女性相比，男性的社交环境更广，并且吸烟、酗酒等习惯在男性中也更为常见。

3. 遗传因素：

（1）基于不同研究设计的人群研究提示了遗传因素的影响：

双生子分为同卵双生子与异卵双生子，他们不仅有着相似的生活环境，而且分别具有100%和50%相同的DNA序列。因此，双生子研究有助于探索遗传因素的重要性和一些特殊基因的作用。通过比较双生子各自组内接种疫苗后免疫应答的一致率，可以评估遗传力和遗传变异对疫苗免疫应答变异性的贡献程度。对评估乙肝疫苗免疫应答遗传度的双生子研究进行了汇总。见表 1。

除了双生子研究，人群关联性研究及前瞻性疫苗接种队列研究也被用于探索影响疫苗免疫应答的遗传因素。

（2）具体的相关基因及其位点：

基因调控的免疫应答过程涉及病原体识别，抗原摄取、加工和呈递，B细胞和T细胞功能，免疫调节以及效应细胞或辅助细胞的功能。目前国内外对于乙肝疫苗免疫应答差异的遗传易感性研究主要集中于Toll样受体类（toll-like receptor，TLRs）基因、人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因、各类细胞因子及其受体基因。

4. 免疫因素：

个体自身免疫状况也是影响疫苗免疫效果的一个重要因素。免疫功能低下者，如HIV感染者以及接受造血干细胞移植治疗者等对标准剂量的乙肝疫苗接种的免疫应答不是很理想。

5. 环境因素：

在影响疫苗免疫效果的机体因素中，除了年龄、性别、遗传因素及免疫因素外，还有环境因素，比如超重、吸烟、饮酒等。

二、疫苗因素

1. 接种途径：

疫苗的接种途径对疫苗的免疫效果以及安全性具有很大的影响。目前上市疫苗的接种途径主要有5种：肌内注射（主要为灭活类疫苗，如甲肝灭活疫苗、乙肝疫苗、狂犬病疫苗、流感灭活疫苗以及无细胞百白破疫苗等）、皮下注射（主要为减毒活疫苗，如麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、风疹疫苗、黄热病疫苗、水痘疫苗以及带状疱疹疫苗等）、皮内注射（卡介苗以及个别狂犬病疫苗等）、口服（主要为肠道类疾病疫苗，如脊髓灰质炎减毒活疫苗、霍乱疫苗、轮状病毒疫苗以及伤寒疫苗等）以及喷鼻（流感减毒活疫苗）。

乙肝疫苗通常是采用肌内注射方法进行接种，新生儿的接种部位为大腿前部外侧肌肉内，儿童和成年人为上臂三角肌中部肌肉内。Filippelli等综述了1983-2013年发表的关于在乙肝疫苗无应答者中评估经皮内接种乙肝疫苗效果的文献，发现对无应答者而言，皮内注射乙肝疫苗似乎是肌肉注射的一种有效替代选择。皮内注射促进树突状细胞介导的免疫反应，与肌肉注射激活T细胞介导的免疫反应相比，需要的抗原数量更少，并且能够提高其血清抗-HBs阳转率。

2. 接种程序：

乙肝疫苗的接种程序可能影响无应答人群对乙肝疫苗的免疫应答。一项对1105名 > 16岁接种10 μg乙肝疫苗无应答人群的临床研究显示：10 μg、30 μg和60 μg 3种剂量的乙肝疫苗均按照0-1-2月免疫程序进行接种后，发现在相同接种剂次的情况下，抗-HBs阳转率有随剂量增加而升高的趋势；60 μg组第1针免疫效果相当于10 μg组第3针免疫效果；60 μg组第2针免疫效果优于10 μg组第3针免疫效果。葛申等为评价中国大陆地区常规接种乙肝疫苗后无应答健康成年人的再免疫效果，对18篇文献进行了Meta分析。该Meta分析显示，无应答健康成年人乙肝疫苗再免疫的效果以60 μg 1剂次接种程序最好，20 μg 0-1-2月接种程序和0-1-6月接种程序次之，10 μg 0-1-6月接种程序较差。