消化道出血是临床危重病症，胃肠道血管发育不良（GIVM）是引起急性或慢性消化道出血的主要病因之一，多表现为反复隐匿性消化道出血或显性出血（血便等）。由于病灶隐匿、多发，且易于再生，约50%患者需反复住院或输血支持。此外有12%~27%的胃肠道血管发育不良表现为消化道急性大出血，其中危及患者生命者可达35%。这一疾病给患者及家庭带来精神和经济双重负担，同时对我国现行紧缺的医疗资源造成很大负担。

据估计，约有 5%~10%的消化道出血来源是小肠，而小肠血管发育不良（SIA）是小肠出血最常见的原因。小肠血管发育不良其组织学特征为黏膜和黏膜下层壁薄缺乏平滑肌层且伴未成熟的异常血管生长及毛细血管的局灶性积聚和扩张。小肠是消化道探查的难点，内镜检查（如胶囊内镜和辅助式小肠镜）的技术进步提高了引起出血的小肠血管发育不良诊断率以及即时治疗患者的能力，但并没有明显改善长期疗效。内镜和手术治疗具有明显的局限性，例如深部病变位置难以到达、高发的多发性病灶（占比40%~75%）以及病灶易于再生，这些都增加了治疗的复杂性。近期的系列研究显示，再出血的发生率高达 78%，给临床诊治带来了前所未有的困难和挑战。而SIA具体致病机制目前仍不明晰，国际报道可能与退行性变和遗传因素有关。

SIA治疗一直是困扰医学界的难题。11月2日，国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》在线发表了由上海交通大学医学院附属仁济医院消化科戈之铮、陈慧敏团队领衔完成的临床研究成果《沙利度胺治疗小肠血管发育不良所致反复出血》（Thalidomide for Recurrent Bleeding Due to Small-Intestinal Angiodysplasia）。此项由研究者发起的前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究结果显示，沙利度胺治疗可减少因小肠血管发育不良引起的复发性出血患者的出血。研究成果填补了该疾病领域的治疗空白。该研究由上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科戈之铮教授、陈慧敏副主任医师团队牵头组织联合陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）杨仕明教授团队、海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）李兆申教授及杜奕奇教授团队、北京协和医院杨爱明教授团队、复旦大学附属华山医院钟良教授团队、上海市第一人民医院陆伦根教授团队、上海交通大学医学院附属新华医院徐雷鸣教授团队、复旦大学附属中山医院沈锡中教授团队、南方医科大学南方医院刘思德教授团队、上海交通大学医学院附属瑞金医院钟捷教授团队等十家医院同仁共同完成。

该研究历时6年余，自2016年4月至2020年12月期间纳入150例年出血≥4次的 SIA 患者，按1∶1∶1随机分配至100 mg沙利度胺组、50 mg沙利度胺组和安慰剂组。

主要终点：将治疗4个月停药后继续随访1年内的年平均出血次数较治疗前1年减少≥50%的受试者百分率作为主要终点。

次要终点：包括患者治疗前后的输血总量、因出血住院总次数、平均年出血住院次数、平均住院时间年、平均出血次数、平均出血持续时间和平均血红蛋白水平等变化。

为了更客观地评价患者的出血次数、药物长期疗效、药物临床真正获益情况，我们将研究分为四个阶段，设计的各项疗效考核指标均采用了停药后1年的随访期与治疗前1年的观察期的对应比较，以最大程度客观全面地评价药物对小肠血管发育异常疾病的疗效。具体包括：

结果显示，用药4个月期间的完全止血率三组分别为72.5%、57.1%和10%；治疗4个月后停药1年内的持续止血有效率达68.6%、51.0%和16.0%（P＜0.001）。此外，患者输血总量、因出血住院总次数、平均年出血住院次数和平均住院时间在沙利度胺治疗组中均有明显降低，其他次要终点包括年平均出血次数、平均出血持续时间和平均血红蛋白水平等变化也均与主要终点方向一致，完全支持主要终点的结果。沙利度胺在治疗停止后的1年内仍然有效，这一事实表明沙利度胺可能会一定程度改变或修复血管发育异常发病进程。截至第一随访期结束，沙利度胺组中42例（100 mg组占51.0%，50 mg组占32.7%）患者无再出血，而安慰剂组仅为2例（4.0%）。截至试验结束，最长完全止血者达3年以上。

安全性评价：沙利度胺此前被报道伴有周围神经病变、嗜睡、疲劳、便秘、皮疹、水肿、震颤、共济失调等不良反应，尽管但较低剂量不良反应较少。在本试验中，沙利度胺使用了较低剂量，其不良反应的发生率高于安慰剂组，包括肢体麻木、嗜睡、便秘和外周水肿，但这些不良反应的严重程度均为轻度或中度。

1. 沙利度胺治疗血管发育不良所致小肠出血的真实世界长期疗效是临床医生最关注的问题之一，我们也注意到在治疗组中患者出血次数明显减少，但完全止血率还有待提升。团队前期回顾性研究显示，沙利度胺治疗后再出血患者的重复用药仍然有效，未出现耐药或不应答现象。但是具体的受益人群的特征、用药间隔等尚无确凿的较高级别证据支持。下一步，我们希望对治疗患者增加随访时间，探索患者真实的长期疗效。通过多个疗程的治疗或者延长治疗时间是否可以更好地控制疾病，还有待进一步研究。后期会继续做一些这方面的工作，也非常期待其他研究者的经验分享和参与。

2. 血管发育不良的患者体内血管内皮生长因子（VEGF）表达水平较高，因此人们开始探索抗血管生成疗法。沙利度胺具有抗血管生成活性，可抑制血管内皮生长因子，生长抑素类似物可减少脾血流量并抑制血管生成。小型观察性研究结果表明，其他抗血管生成药物（如贝伐单抗）也可作为治疗选择。后期我们会结合此次的研究经验来设计试验，观察生长抑素的长期疗效和有效率，为生长抑素治疗SIA提供更好的临床证据。这两种治疗药物的给药途径、适用人群等的不同有望提供一份互补。

3. 关于其治疗机制，SIA发病过程包括微环境慢性缺氧及诱发异常血管出芽等环节，着眼于此，我们也进行了一些机制探讨。通过一系列体内和体外实验揭示沙利度胺能抑制促血管生成因子如血管内皮生长因子、血管生成素2、Notch1和Delta样配体4（Dll4）等的异常表达；同时课题组还发现表皮生长因子样结构域蛋白6 (EGFL6)的过表达。我们进一步阐明沙利度胺可以抑制上述促血管生成因子的异常表达，以蛋白酶体依赖的方式调节EGFL6，发挥抗血管生成作用。

总之，沙利度胺可能通过降低促血管生成因子表达而导致血管生成减少，从而发挥其对血管发育不良出血的持久性改善作用。是否有其他的可能作用通路和作用机制，根据这些机制的揭示，我们是否可以突破目前药物剂型的影响（即每天需要服用4次，这可能会影响部分患者的依从性），开发依从性更好的服药方式，提升治疗的接受度，减少患者负担，也是我们下一步研究的方向。