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复旦大学上海医学院陈力教授科研团队破解细胞外表“糖密码”，依据这一重要突破，开发出的一套新型工具，可作为血型改造技术在抗癌治疗中的延伸，为抗肿瘤免疫治疗带来全新的解决方案。近日相关论文已发表在最新一期国际学术期刊《国际生物大分子杂志》（Int J Biol Macromol）上。
第一作者 童永亮 陈润秋 芦鑫荣
通讯作者 陈力 宫丽崑 孙桂芹
据悉，在超显微镜头下可看到，细胞表面覆盖一种复杂多样的“糖衣”。糖衣上的糖质分子是修饰，也是密码，传递着重要的生物信息，影响着细胞间的识别和交流、疾病的发生发展和免疫反应调节。如何破解 “糖衣” 密码，一直是全球生物医药界竞争的热点。
陈力介绍，细胞表面上的“糖密码”主要由唾液酸、半乳糖等串联而成，它们不仅可以像“天线”一样帮助细胞感知外界环境，还可以辅助蛋白质间相互作用，调控免疫反应和细胞行为，如肿瘤细胞会利用唾液酸“屏蔽”自己，以躲避免疫系统的攻击；半乳糖可介导与特定蛋白质结合，影响细胞的存活和功能。
为破解“糖衣”密码，陈力团队首次提出“糖质信号是生物快速识别二维码”假说，在此基础上，研究人员推论，如能精准破解、操控这些“糖密码”，或能开发出全新的疾病治疗策略。
于是，研究团队从细菌中“借刀”，发现了高效糖链编辑工具，他们从细菌中筛选出两种高效的酶——唾液酸酶和半乳糖苷酶。这些酶就像“分子剪刀”，可以精准地剪掉细胞表面的唾液酸或半乳糖。研究显示，这些细菌来源的酶适应性很强，在广泛的温度和pH条件（溶液中氢离子浓度的度量，表示溶液的酸碱度）下都能稳定工作，为后续研究和应用提供了强大的工具。
进一步研究提示，肿瘤细胞表面的唾液酸会抑制免疫细胞的活性，帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击，作为抗肿瘤免疫治疗的新武器，解除肿瘤的“糖伪装”很重要。为此，陈力团队联合中国科学院上海药物研究所宫丽崑课题组，共同设计出一种融合蛋白（Nb16-Sia），它能精准靶向肿瘤细胞，特异性地切除肿瘤微环境中细胞外表的唾液酸，解除肿瘤的“糖伪装”，并激活免疫系统。研究还提示，除了唾液酸，半乳糖扮演着从细胞凋亡到免疫调控的重要 “双重角色”，为此，研究团队通过使用半乳糖苷酶成功去除了细胞表面的半乳糖，减少了细胞凋亡，并增强了细胞的活性。动物实验结果证实，新型疗法可显著抑制肿瘤生长，为癌症患者的细胞疗法和免疫治疗提供新思路。
陈力表示，看似微小的糖分子，蕴藏着巨大的潜力，通过精准操控“糖密码”，或可解锁更多疾病的治疗密码。科研团队将进一步探索其他糖分子的功能，开发出更多精准的糖链编辑工具，为癌症、免疫疾病等复杂疾病的治疗开辟新的道路。
(通讯员 孙国根)
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