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李帅1 耿建昊1 张扬子1 王洪智1 宋马小薇1 董德左1 朱向高1 王林2 武爱文2 李永恒1 蔡勇1 王维虎1
作者单位:
【1】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 放疗科 100142
【2】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 胃肠肿瘤中心三病区 100142
目前新辅助放化疗(NCRT)已经成为局部晚期直肠癌(LARC)的标准治疗方法,NCRT可带来直肠癌原发病灶的显著降期,增加R0切除率,提高局部区域控制率。
在我们的前期研究结果发现,同步加量调强放疗(SIB-IMRT)可有效降低临床阳性侧方淋巴结的中低位局部晚期直肠癌的侧方淋巴结区域失败率,而临床阳性侧方淋巴结患者肿瘤多位于中低位,虽然部分患者在放化疗后接受全直肠系膜切除术(TME)可获得根治,但无法保留肛门,同时有发生肠梗阻及切口感染等术后并发症的风险,如加做侧方淋巴结清扫则会延长手术时间、增加手术出血量,并对盆腔自主神经产生影响,在一定程度上导致排尿困难和性功能障碍。
部分对放化疗敏感的患者,放化疗后肿瘤可获得完全缓解。巴西的Gama教授等对这部分患者采用“等待观察”的非手术治疗策略,结果显示与手术治疗相比,两者长期预后类似;随后又有研究发现非手术治疗组患者整体肛门相关功能明显占优;之后国内外研究者相继开展了等待观察非手术治疗策略的多项研究,并成立了国际与中国直肠癌新辅助治疗后等待观察数据库,我国在2020年发布了中国直肠癌新辅助治疗后等待观察策略专家共识,以期帮助更多患者保留器官,改善生活质量。
但对于临床侧方淋巴结阳性患者行新辅助放化疗后是否能行非手术治疗仍缺乏相关证据,故我们对接受SIB-IMRT及非手术治疗策略的患者进行了相关分析,以期为后续的个体化治疗提供理论参考。
自2016年至2019年期间,经病理证实并接受直肠核磁共振(MRI)的局部晚期直肠癌患者纳入分析研究。
患者入组标准为:
1、直肠肿瘤下界距肛缘≤8cm;
2、具有阳性侧方淋巴结(T2序列提示淋巴结短径≥7 mm且伴边缘不规则或信号不均匀),如图1;
3、完成了SIB-IMRT并至少有1次的疗后MRI评估;
4、ECOG评分0-1分;
5、年龄≥18岁;
6、无其他严重危及生命的并发症及第二原发肿瘤。
经筛选共75例临床阳性侧方淋巴结患者纳入分析,放化疗后52例患者接受手术治疗(手术组),23例患者主动接受了非手术治疗(非手术组);两组患者的MRF状态(P=0.359)、EMVI状态(0.657)、cN2(0.089)、CEA升高(P=0.389)均无显著差异,非手术组在肛门括约肌受侵的比例上高于手术组(P=0.002);在治疗方面,两组患者接受双药同步放化疗(P=0.683)及新辅助诱导/巩固化疗(0.576)无显著差异。
治疗毒性方面,全组75例患者均未出现治疗中断,无4级毒副反应,21例患者(28%)出现2~3级毒副反应,而手术组术后有3例患者出现肠梗阻、4例患者出现会阴伤口感染。
全组患者中位随访时间19.8个月,均未出现侧方淋巴结区域失败,非手术组的2年无进展生存(PFS)期为85.6%,手术组的2年PFS率为74.6%(P=0.147),手术组中病理为pCR患者的2年PFS率为90.0%,与非手术组患者类似(图2);非手术组患者中2例出现远地转移(均为放化疗后评价未达cCR仍拒绝手术者)。
图1:侧方淋巴结示意图,图A为CT定位图像上可见的左侧闭孔淋巴结(蓝色)及左侧闭孔淋巴引流区域(黄色),图B为MRI定位图像上可见的左侧闭孔淋巴结(蓝色)及左侧闭孔淋巴引流区域(黄色),图C为CT定位图像上可见的右侧髂内淋巴结(蓝色)及右侧髂内淋巴引流区域(红色),图D为MRI定位图像上可见的右侧髂内淋巴结(蓝色)及右侧髂内淋巴引流区域(红色)
图2:临床阳性侧方淋巴结直肠癌患者SIB-IMRT放化疗后手术组与非手术组的PFS(图A)及手术后pCR亚组与非手术组的PFS(图B)
23例接受非手术治疗患者均进行直肠MRI复查监测,放化疗后首次复查直肠MRI的中位时间为2个月,首次复查时仅3例患者侧方淋巴结短径>5mm,在其后的随访中,MRI提示侧方淋巴结进一步缩小或无变化,整个随访期间未出现侧方淋巴结缩小又增大的情况(图3)。
图3 放化疗后23例接受非手术治疗策略患者的侧方淋巴结短径变化趋势
经评估后23例患者中18例为临床完全缓解(cCR)(阳性组),同期有48例临床阴性侧方淋巴结局部晚期直肠癌患者放化疗后为cCR并接受了非手术治疗策略(阴性组);两组患者相比,阳性组的CEA异常(P=0.006)、T4(P=0.005)、MRF阳性(P=0.000)比例均显著高于阴性组, cN2(50.0%对25.0%)及EMVI阳性(33.3%对14.6%)比例也偏高。
1年PFS率两组均为100%,2年PFS率在阳性组为100%,阴性组为96.9%;阳性组中2例出现局部再生长,1例术后病理为pT3N0,1例正准备手术;阴性组中7例(14.6%)出现肿瘤再生长,均接受根治性手术, 5例病理为ypN0(1例患者为pCR)。
随着放疗技术的进步、对放化疗与手术间隔认知的更新和全新辅助治疗模式的应用,局部晚期直肠癌新辅助放化疗后pCR率有所提高,而低位直肠癌pCR患者是否需要切除肛门成为被关注的问题,同时患者对保留肛门提高生活质量的强烈意愿也引起了外科大夫的重视,促使非手术治疗策略的普及。
巴西圣保罗大学的Gama教授首次提出“等待观察”策略,该研究共纳入267例接受新辅助放化疗的直肠癌患者,放化疗后达临床缓解的患者有71例(28.6%),而经过57.3个月的中位随访,这些患者中有3例患者出现腔内复发。荷兰的Mass团队比较了放化疗后cCR患者等待观察与手术后pCR患者的疗效与副反应,结果显示非手术治疗组患者在排便习惯改变、大便潴留、饮食影响、漏便情况等因素上均优于手术组患者,而两组患者DFS无显著差异;对国际等待观察登记库纳入的880例放化疗后cCR患者进行分析,发现非手术治疗期间213例患者出现肿瘤局部再生长,其中64%的患者肿瘤局部再生长发生在1年内,88%的患者局部再生长发生在2年内。
而对于临床阳性侧方淋巴结的诊断与处理,目前尚有争议,2019年Ogura等对1216例接受术前放化疗+TME±侧方淋巴结清扫的局部晚期低位直肠癌进行分析,结果显示侧方淋巴结短径≥7 mm的患者局部复发率及侧方淋巴结复发率较高,提示对于侧方淋巴结短径≥7 mm的患者标准方案的同步放化疗难以完全消除侧方淋巴结内肿瘤成分,需行侧方淋巴结清扫以达根治;我们近期的研究结果显示对于该类患者给予SIB-IMRT后,经充分评估后大部分患者可以免除侧方淋巴结清扫,在中位21个月的随访期间未出现侧方淋巴结区域失败;由此进一步推断对于放化疗后直肠原发肿瘤及侧方淋巴结均消退理想的患者,可考虑行等待观察的非手术治疗策略,从而达到保肛提高患者生活质量的目的。
尽管初步研究结果是令人鼓舞的,但本研究仍存在以下问题:1、侧方淋巴结临床阳性的标准影像学诊断,与真实的病理诊断有一定的差距;2、目前cCR的推荐诊断标准是基于MRI、肛门指诊、CEA、胸腹部CT、肠镜等综合判断,但部分患者检查不全面,同时因受新冠疫情的影响,复查的间隔时间有差异;3、本研究为单中心、小样本、短随访的回顾性研究。我们的研究结果希望有更多的前瞻性大样本的研究来进一步证实,但作为一种新理念的探索,给中低位直肠癌侧方淋巴结阳性患者实现保肛的愿望带来了一线曙光。
中国医学论坛报 王淳整理 刘芊审核
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