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病例分享丨免疫联合类诱导方案为下咽癌患者提供更多生存获益

2022-06-30作者：王国平主编账号资讯

非原创肿瘤

随着PD-1单抗开启肿瘤免疫治疗新纪元，越来越多的免疫联合方案成为实体瘤患者的新的治疗选择，在临床实践中逐步扩展应用领域、积累临床经验，也获得很多成功治疗的案例。本期将通过分享一例下咽癌患者接受免疫治疗联合化疗诱导治疗的实例，聚焦免疫联合方案为患者生存与生活质量带来的双重获益。

楼志平教授

诸暨市人民医院

耳鼻咽喉头颈科主任主任医师

温州医学院、绍兴文理学院、浙江中医药大学兼职教授

浙江省耳鼻咽喉头颈科专业委员会委员

浙江省耳鼻咽喉头颈科医师协会委员

浙江省中西医结合耳鼻咽喉头颈外科专业委员会委员

浙江省耳鼻咽喉头颈肿瘤委员会委员

浙江省耳鼻咽喉康复专业委员会委员

绍兴市耳鼻咽喉康复学会主任委员

绍兴市耳鼻咽喉头颈分会副主任委员

俞丁立教授

诸暨市人民医院

耳鼻咽喉科主治医师

硕士研究生，从业11年，主攻头颈外科，主持省厅级课题1项，发表SCI论文数篇

基本情况

一般资料：患者，男性，54岁，因“咽痛4月”于2021年7月18日入院。

实验室检查：入院后查血常规、尿常规、便常规、生化、肿瘤标志物等实验室检查，结果未见异常。

影像学检查：

1）喉镜检查示（图1）：左侧梨状窝可见菜花状新生物，约4.0*3.5cm大小，侵犯左侧杓部，伴左侧杓部固定。

图1 喉镜检查图示

2）喉部MRI示（图2）：左侧下咽约4.5*4.0 cm大小肿物，左侧喉部侵犯，并向右侧跨越中线，左侧颈部II区多枚肿大淋巴结伴强化，其中最大一枚约4.0*3.5 cm。

图2 基线喉部MRI

3）行PET-CT示（图3）：左侧梨状窝、喉咽后壁肿块，FDG代谢增高，考虑下咽癌；左颈部II、III区多枚淋巴结FDG代谢增高，考虑转移。

图3 基线PET-CT

病理学检查：2021年7月21日喉镜下活检病理示（图4）：左下咽鳞状细胞癌，因标本较小未做免疫组化及PD-L1检测。

图4 喉镜下活检病理图示

临床诊断：左下咽恶性肿瘤，T3N2M0。甲状腺肿物：结节？肿瘤？

治疗经过及疗效评价

从临床角度出发考虑肿瘤范围较大，手术创伤也大，可能会导致患者生活质量下降。从患者角度，具有强烈的保喉意愿。此外，结合临床指南共识给出的诊疗方案推荐，多方面因素共同决定给予患者诱导化疗联合免疫治疗方案。

治疗方案：2021年7月24日、2021年8月15日，患者接受奈达铂（50 mg，静滴，d1-3）+白蛋白紫杉醇（400 mg，静滴，d1）+替雷利珠单抗（200 mg，静滴，d1）化疗联合免疫治疗方案。

疗效评价：

1）治疗2周期后，喉镜示（图5）：左侧梨状窝肿瘤仅剩黄豆大小，左侧杓部肿瘤消失、活动良好。

图5 诱导治疗2周期过程中喉镜复查情况

2）行喉部MRI示（图6）：左侧下咽肿瘤较前明显缩小，约1.5*1.5 cm大小，左颈部肿大淋巴结明显缩小，仅一枚约0.5*0.5 cm大小。

图6 诱导治疗2周期后喉部MRI

3）整体疗效评价为：部分缓解（PR）。

手术治疗：2021年9月19日行左喉咽切除术+咽重建术+喉部分切除术+喉功能重建术+左功能性颈淋巴结清扫术II/III/IV+暂时性气管切开术+甲状腺峡部切除术。

术后病理示：左下咽非角化型鳞状细胞癌，肿瘤侵犯横纹肌，淋巴结：左II区0/11；左III区0/6；左IV区1/5。

术后治疗：2021年10月25日起，行下咽部+下颈部锁骨上区调强放疗，治疗剂量为95%PTV 6000 cGy/30F，95%GTV 6600 cGy/30F，左肺最高剂量6649.7 cGy，脊髓最高剂量4339.6 cGy，舌最高剂量6324.5 cGy。之后每隔7天入院同方案放疗至2021年11月22日。

同时，给予免疫跟踪治疗1年。

病例总结

下咽癌是发生于下咽区的恶性肿瘤，一般以鳞状细胞癌为主，预后较差。由于咽部黏膜下组织缺乏天然的生物学屏障，易发生局部播散以及淋巴结转移。
本例患者为一例中年男性，确诊为左下咽恶性肿瘤，临床分期为T3N2M0。由于肿瘤占位范围较大，如果行手术治疗，需要采取全喉切除术+左根治性颈清+胸大肌皮瓣转移修复，一方面手术本身的创伤较大，势必影响患者后续生活质量，另一方面患者本身也强烈要求保喉。同时，参考2017年发布的临床专家共识，针对这类患者给出的治疗推荐包括：（１）在保证无瘤生存率的前提下进行外科根治；（２）尽可能保留咽、喉等功能，提高患者术后生活质量；（３）依据患者的病情制订个体化的治疗方案。
由此，确定给予患者2周期PT诱导化疗联合PD-1单抗替雷利珠单抗免疫治疗的方案。后续根据疗效评价情况，如肿瘤消失行根治性放疗；如治疗无效或部分残留则行手术治疗，术后放化疗联合免疫治疗。经过2周期的治疗，肿瘤明显缩小，疗效达到PR，肿瘤成功降期转化。后该患者顺利完成手术治疗，术后继续行化疗与免疫治疗。
近年来，我国肿瘤诊疗水平、新药研发速度都在大幅提升，从“跟跑”到“并跑”，甚至有些时候能达到“领跑”位置，让我国肿瘤患者不断获得延长生存、提高生活质量的新希望。尤其是发展势头强劲的免疫治疗，更是在很多瘤种领域内带来突破，发挥了强大的治疗效果。其中，免疫-化疗联合方案已成为晚期/转移性头颈鳞癌患者新的治疗选择。本例患者正是通过这样的联合治疗模式，获得了良好的临床疗效和生存获益。
在免疫治疗药物选择中，替雷利珠单抗是靶向PD-1的高亲和力、高特异性人源化IgG4型单克隆抗体。作为目前唯一成功改造Fc段的PD-1抗体，替雷利珠单抗通过Fc段改造去除了与FcγR的结合能力，进而消除了抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效；同时，Fab段具有独特的抗原结合表位，与PD-1受体结合位点面积大，能够更彻底地阻断PD-1与PD-L1的结合，且与PD-1受体的解离速率慢、亲和力更高。
在替雷利珠单抗循证研究证据方面，RATIONALE 001研究是一项IA/IB期研究，旨在探索替雷利珠单抗在晚期实体瘤患者中的疗效与安全性/耐受性，并在此基础上尝试探索其在实体瘤患者中的最佳剂量与给药方式。其中，在IB期适应证扩展期间，纳入了20例头颈鳞癌患者，研究证实，替雷利珠单药方案治疗头颈鳞癌的客观缓解率（ORR）达15%，其中，PD-L1阳性组患者ORR更高能够达到20%；研究者评估的疾病控制率（DCR）高达44.6%，中位至缓解时间为2.2个月；同时，替雷利珠单抗整体药物安全性良好。
本例中的患者经过免疫治疗联合化疗的诱导治疗方案，成功实现降期转化，为患者争取了更多的保喉机会，并为后续的长期生存带来更多获益。不过在免疫联合化疗治疗过程中，一周期后曾出现假性进展，经过临床判断后决定持续治疗，从而为患者争取到了预期的治疗效果。通过这样的临床实例，体现了以替雷利珠单抗为代表的免疫联合方案在下咽癌患者治疗中发挥的明确治疗效果，患者术后还将继续完成1年的免疫治疗，从而进一步巩固治疗疗效。
希望通过本例病例分享，能够为广大临床同道的临床工作提供一定借鉴，也期望随着替雷利珠单抗进入临床，能够为更多患者带来肿瘤缓解与长期生存！

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