卵巢癌是妇科肿瘤中死亡率最高的恶性肿瘤，其治疗一直是临床难点。近年来，聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的维持治疗给卵巢癌治疗带来了新曙光。其中，尼拉帕利III期临床试验（NOVA研究）的成功使其成为全球第一个获批用于铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗、而无论BRCA是否突变的PARP抑制剂。

2018年9月19日~22日，第21届全国临床肿瘤学大会暨2018年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会于厦门国际会议中心隆重举行。会议期间，NOVA研究的全球研究负责人（Leading PI）北欧妇科肿瘤学协会主席曼苏·米尔扎（Mansoor Raza Mirza）教授莅临CSCO会议现场，中国医学科学院肿瘤医院李宁教授与Mirza教授就NOVA研究的亮点及PARP抑制剂在卵巢癌的应用现状及前景展开探讨，本文对其中重点内容进行整理。

座谈实录

李宁教授：与其他PARP抑制剂的临床研究不同，尼拉帕利的III期临床试验NOVA研究在设计上具有自己的特点，作为NOVA研究的全球负责人，请您分享一下NOVA研究的设计思路？

Mirza教授：NOVA研究纳入的是复发性高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌且接受含铂化疗达到完全缓解或部分缓解的患者（n=553）。与其他PARP抑制剂临床研究的不同之处在于NOVA研究根据BRCA1/2的突变状态及同源重组缺陷（HRD）状态设有3个队列对主要研究终点无进展生存期（PFS）进行评价，分别是gBRCA突变阳性、gBRCA突变阴性和gBRCA突变阴性但HRD阳性的患者队列。在三个队列进行单独分析，以验证尼拉帕利能否为不同突变状态的患者带来获益。研究结果显示，无论gBRCA突变阳性或阴性，患者均可从尼拉帕利治疗中获益，同时，gBRCA突变阴性但HRD阳性的患者亦有明显获益，这些结果均为1类证据（图1、2、3）。

图1. gBRCA突变阳性队列PFS曲线

图2. gBRCA突变阴性队列PFS曲线

图3. gBRCA突变阴性但HRD阳性队列PFS曲线

我们对gBRCA突变阴性且HRD阴性的患者（n=134）也进行了分析，结果显示，尼拉帕利降低了这部分患者42%的疾病进展风险[风险比（HR）=0.58，95%可信区间（CI）0.36–0.92，P=0.02，图4]。从gBRCA阴性且HRD阴性患者的PFS曲线可以看出，试验组与对照组的曲线在很长一段时间内均处于分离状态。到数据分析截止日期，仍有五分之一的患者继续接受治疗未出现疾病进展。 

图4. gBRCA突变阴性且HRD阴性队列PFS曲线

在奥拉帕利的19号研究（II期）中，纳入了265例复发性高级别浆液性卵巢癌患者，无论是否携带BRCA突变。在研究获得阳性结果后，研究者对患者的BRCA突变状态进行了回顾性分析，发现BRCA突变型和野生型患者都能从中获益，但突变型患者获益更多。这种回顾性的亚组分析获得的研究结果证据级别较低。随后，奥拉帕利III期临床研究SOLO-2仅纳入了gBRCA基因突变患者，未包括gBRCA野生型卵巢癌患者。所以，奥拉帕利在gBRCA野生型卵巢癌患者中未获得1类研究证据。

李宁教授：目前，已经有三种PARP抑制剂获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于卵巢癌治疗，这三种PARP抑制剂有何不同之处？

Mirza教授：第一点，正如之前提到的，三种PARP抑制剂研究的临床证据级别不同。第二点，患者的用药依从性不同，尼拉帕利的用药为每日1次，其他两种为每日2次，患者对每日1次服药的依从性更好一些。第三点，在安全性方面，NOVA研究显示血液性毒性是尼拉帕利较常见的导致减量的毒性反应。为此，我们开展了尼拉帕利回顾性RADAR分析以探索需要降低用药剂量的患者特征。RADAR分析显示，患者血液学毒性的严重程度与患者的体重及基线血小板计数相关，而多数患者降低剂量为200 mg（每日1次）后，患者毒副反应明显缓解，但未影响疗效。RADAR分析是一项回顾性分析，在下个月的ESMO会议即将公布的尼拉帕利用于一线化疗后维持治疗的PRIMA研究结果显示，体重小于77 kg的患者若初始剂量为200 mg，每天1次，则其血液学毒性明显减少，且不影响药物疗效。我们知道，中国患者的体重多小于77 kg，所以这对于中国患者来说非常重要。

李宁教授：上面谈到的都是PARP抑制剂的单药治疗，PARP抑制剂与其他药物联合用药的研究进展如何？

Mirza教授：在卵巢癌的治疗中，PARP抑制剂显示出良好的临床获益，抗血管生成药物亦显示出中等程度的疗效，而免疫检查点抑制剂的疗效尚不明显。这三种药物两两联合或三者联合具有一定的协同作用。目前，PARP抑制剂联合抗血管生成药物西地尼布、贝伐珠单抗，以及联合免疫检查点抑制剂如帕博丽珠单抗的研究正在进行过程中。同时，PARP抑制剂联合贝伐珠单抗及免疫检查点抑制剂的三药联合研究也将相继展开。我认为，联合治疗是未来治疗的发展方向，值得我们进一步探索，有可能让卵巢癌患者获得长期生存成为可能。