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肺癌，作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其发展与“表皮生长因子受体（EGFR）”基因突变密切相关。目前，针对这类突变肺癌，临床上首选使用以奥希替尼为代表的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）进行治疗。这类药物初期治疗效果十分明显，但难以彻底清除肿瘤细胞，多数患者在10至20个月后出现耐药，病情再度进展。
更棘手的是，即便在多种癌症治疗中表现出色的PD-1/PD-L1免疫疗法，用于EGFR突变肺癌时也显得力不从心——无论是单独使用还是与EGFR-TKI联合治疗，疗效都不尽如人意。面对这一困境，寻找新的免疫治疗靶点及联合策略，成为突破EGFR-TKI疗效瓶颈的关键。
近日，复旦大学附属中山医院胸外科团队，在《Cancer Communications》 (癌症通讯)期刊上发表了一项突破性研究。该研究以封面论文形式呈现，题为《CD24：协同增敏第三代EGFR-TKIs的新兴免疫治疗靶点》。文中指出：创新性药物——靶向CD24的单克隆抗体药物ATG-031可以大幅提升第三代EGFR-TKI的抗癌效果。这一成果不仅揭示了CD24作为肿瘤免疫治疗靶点的重要价值，也为克服EGFR-TKI治疗耐药这一难题提供了新思路。
研究过程中，团队采用转录组测序、单细胞测序等方法，发现在药物敏感细胞、DTPC、耐药细胞以及EGFR-TKI治疗后的小鼠与患者临床标本中，CD24的表达均显著上升，且其表达水平与患者预后密切相关。
为了进一步验证CD24的功能，研究团队在多个EGFR突变细胞系中采用CRISPR/Cas9技术敲除CD24基因，随后又重新使其过表达。结果显示，敲除CD24显著提升了细胞对第三代EGFR-TKIs的敏感性，同时还促进了巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。
团队还在细胞、CDX模型、人源化CD24的小鼠肺原发成瘤模型和PDX模型中，均发现I类创新药物CD24单抗ATG-031与第三代EGFR-TKI的协同增敏作用。不仅如此，研究团队深入探索了第三代EGFR-TKI处理下CD24表达增高的机制。通过DNA亲和沉淀结合质谱、磷酸化组学、CoIP和3C实验等方法，研究团队发现第三代EGFR-TKI通过JNK激酶诱导YY1 S247磷酸化，增强YY1介导的增强子—启动子环，从而促进CD24表达。
值得一提的是，研究还发现，第一代和第二代EGFR-TKIs、ALK和KRAS靶向治疗，同样会引起CD24表达上升。这意味着，CD24免疫治疗或许不仅限于EGFR突变肺癌，还可能对其他类型的靶向治疗产生协同增敏作用，这为未来的拓展研究指明了方向。
本研究由复旦大学附属中山医院胸外科的詹成与蒋伟担任共同通讯作者，梁嘉琪、毕国澍、黄小龙为共同第一作者。该成果的发布，为肺癌靶向治疗的增效联合策略提供了新的科学依据，也为临床突破耐药瓶颈带来了希望。
来源 | 复旦大学附属中山医院
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