王佳蕾-复旦大学附属肿瘤医院 撰稿

引言

肺癌作为全球范围内发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤，严重威胁人类健康。传统的肺癌治疗手段包括手术、化疗、放疗以及靶向治疗和免疫治疗等，虽在一定程度上改善了患者的生存状况，但仍面临诸多挑战，如耐药性、不良反应等。抗体偶联药物（Antibody - Drug Conjugates，ADC）作为近年来肿瘤治疗领域的新兴力量，为肺癌治疗带来了新的希望。ADC 药物巧妙地将单克隆抗体的高特异性与细胞毒性药物的强大杀伤力相结合，能够精准地将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞，实现对肿瘤细胞的高效杀伤，同时降低对正常组织的毒副作用，在肺癌治疗领域展现出巨大的潜力，成为研究热点。

ADC 药物的作用机制

ADC 药物主要由三部分构成：单克隆抗体（mAb）、连接子（linker）和细胞毒性药物（payload）。单克隆抗体部分能够特异性地识别并结合肿瘤细胞表面高度表达的抗原，如人滋养细胞表面抗原 2（TROP2）、B7H3 等在肺癌细胞中常呈现高表达状态。一旦抗体与抗原结合，ADC 药物便会通过受体介导的内吞作用进入肿瘤细胞。进入细胞后，连接子在肿瘤细胞内特定的环境（如溶酶体的酸性环境、特定酶的作用等）下发生裂解，释放出细胞毒性药物。这些药物随即发挥其细胞毒作用，通过干扰肿瘤细胞的 DNA 合成、抑制微管蛋白聚合等多种途径，诱导肿瘤细胞凋亡，从而实现对肿瘤细胞的精准打击。例如，以 I 型拓扑异构酶抑制剂为 payload 的 ADC 药物，释放后能够与 DNA 结合，阻碍 DNA 的复制和转录过程，最终导致肿瘤细胞死亡。

ADC 药物在肺癌领域的研究进展

TROP2 - ADC 的突破

2025 年 3 月 10 日，四川科伦博泰生物医药股份有限公司自主研发的 TROP2 ADC 芦康沙妥珠单抗（sac - TMT，佳泰莱 ®）取得重大突破，其第二项适应症获批上市，用于治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌，这使其成为全球首个在肺癌适应症获批上市的 TROP2 抗体偶联药物。芦康沙妥珠单抗此前已获批用于治疗既往至少接受过 2 种系统治疗（其中至少 1 种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。针对 NSCLC、乳腺癌、胃癌、妇科肿瘤等晚期实体瘤的研究持续推进。除已获批的三线治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌，其二线治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌（即用于经 EGFR - TKI 治疗失败的局部晚期或转移性 EGFR 突变非小细胞肺癌成人患者）的上市申请也已于 2024 年 10 月被国家药监局药品审评中心（CDE）受理，并被纳入优先审评。科伦博泰与默沙东正联合推进该药物全球及中国共 10 项非小细胞肺癌（NSCLC）注册性 III 期临床研究，覆盖从后线晚期到术后辅助早期，包括单药和联合用药研究，全面布局肺癌治疗领域。与目前标准治疗相比，芦康沙妥珠单抗可以显著延长此类患者的总生存获益，填补了国内 EGFR 突变 NSCLC 后线治疗空白。

B7H3 - ADC 的潜力展现

中山大学肿瘤防治中心张力教授、赵洪云教授牵头发起的 “YL201，一种新型 B7H3 靶向抗体药物偶联物（ADC），用于晚期实体瘤患者：来自首次人体 Ⅰ 期研究的结果” 研究展示了 B7H3 - ADC 在肺癌治疗中的潜力。B7H3 是肿瘤免疫治疗的重要靶点，在黑色素瘤，肺鳞癌，食管鳞癌，小细胞肺癌，肺腺癌，头颈鳞癌等多种肿瘤上，高表达占比达 80% 以上。YL201 在结构上采用了创新的 TMALIN 可裂解连接子设计，载体是 I 型拓扑异构酶抑制剂，DAR 值达到了 8。此项研究共纳入 312 例患者，覆盖了广泛期小细胞肺癌、鼻咽癌、野生型非小细胞肺癌以及食管鳞癌患者，60% 的患者此前已接受过至少 2 线的治疗。截至 2024 年 8 月 9 日，中位随访时间为 5.4 个月，所有患者的整体有效率达到 45%，疾病控制率高达 84%，且有 46% 的患者仍在继续接受治疗。在广泛期小细胞肺癌患者中，有效率达到 68%，其中 61.1% 的患者疗效得到确认，中位无进展生存期达到 6.2 个月，中位疾病缓解期达到了 5.7 个月，对于脑转移的广泛期小细胞肺癌患者，有效率也达到 52%，中位无进展生存期为 5.3 个月。在非小细胞肺癌中，肺淋巴上皮瘤样癌患者对 YL201 的治疗响应率较高，有效率达到 61%，中位无进展生存期达到 8.1 个月，腺癌患者后线治疗有效率约 30%。虽然 ADC 药物存在治疗窗口较窄、有一定治疗相关毒性的特点，该研究中观察到 51% 的 3 级及以上药物相关不良反应，以血液学毒性为主，但这些毒性反应均可进行有效管理和控制，且免疫性间质性肺炎的发生率较低，不足 1%，进一步证实了 YL201 在安全性方面的可控性。目前研究者和申办方已开始准备后续的 III 期临床试验，并将特别聚焦于小细胞肺癌和鼻咽癌的二线治疗，甚至有望探索一线治疗的可能性。

其他靶点 ADC 药物的探索

除 TROP2 和 B7H3 靶点外，还有众多针对肺癌相关靶点的 ADC 药物处于研究阶段。例如，CD56 分子在小细胞肺癌中高表达且表达率约为 100%，是靶向小细胞肺癌 ADC 药物研发理想的靶点。有研究尝试将抗 CD56 抗体与 α - amanitin（一种强烈的 RNA 聚合酶 II 抑制剂）、海兔毒素和多卡霉素等具有强大肿瘤杀伤能力的分子进行偶联，制备抗 CD56 抗体 - α - amanitin、CD56 抗体 - 海兔毒素和 CD56 抗体 - 多卡霉素三种抗小细胞肺癌的 ADC 药物，并对其体内外抗小细胞肺癌的活性展开评价，期望能在高效杀伤肿瘤细胞的同时降低药物对人体的毒副作用，为小细胞肺癌的治疗提供新的策略。此外，针对其他在肺癌细胞中特异性表达或高表达的靶点，如 CEA、HER2 等的 ADC 药物研发也在稳步推进，旨在为不同亚型和分子特征的肺癌患者提供更多精准有效的治疗选择。

ADC 药物在肺癌治疗中的临床应用及优势

在肺癌临床治疗中，ADC 药物已逐渐崭露头角。对于 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌患者，芦康沙妥珠单抗的获批为这类患者在经 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和含铂化疗治疗后进展的阶段提供了新的有效治疗方案，显著延长了患者的总生存获益。在小细胞肺癌治疗方面，像 YL201 等 B7H3 - ADC 药物，对于多线治疗失败、既往全部接受过含铂双药化疗且 95% 接受过抗 PD - 1 免疫治疗的广泛期小细胞肺癌患者，展现出了较高的有效率和相对较长的无进展生存期，即使是对于伴有脑转移的患者也取得了令人鼓舞的疗效。ADC 药物相较于传统化疗药物，最大的优势在于其精准性。传统化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常组织细胞也会造成较大损伤，导致严重的不良反应，而 ADC 药物能够通过抗体的靶向作用，将细胞毒性药物精准地递送至肿瘤细胞，极大地减少了对正常组织的损害，提高了治疗的安全性和患者的耐受性。例如在 YL201 的研究中，虽然存在一定的血液学毒性，但通过有效的管理和控制，并未对患者的治疗进程造成严重阻碍，且免疫性间质性肺炎等严重不良反应发生率极低，这使得患者能够更好地接受治疗，维持生活质量。

挑战与展望

尽管 ADC 药物在肺癌领域取得了令人瞩目的进展，但仍然面临一些挑战。首先，ADC 药物的研发难度较大，从靶点选择、抗体设计、连接子优化到细胞毒性药物的筛选，每一个环节都需要精细的设计和大量的研究工作，研发周期长且成本高。其次，ADC 药物的治疗窗口相对较窄，如何在保证疗效的同时，进一步优化药物剂量和给药方案，降低药物相关毒性，是临床应用中需要持续探索的问题。此外，肿瘤细胞对 ADC 药物的耐药机制尚不完全明确，如何克服耐药性，提高 ADC 药物的长期疗效也是亟待解决的难题。然而，展望未来，随着对肺癌分子生物学机制研究的不断深入，更多有效的肺癌相关靶点将被发现，为 ADC 药物的研发提供更广阔的空间。同时，随着技术的不断进步，ADC 药物的设计和制备工艺将不断优化，有望开发出疗效更优、安全性更高的新一代 ADC 药物。在临床应用方面，通过开展更多大规模、多中心的临床试验，进一步明确 ADC 药物在肺癌不同分期、不同亚型患者中的最佳治疗方案，以及与其他治疗手段（如化疗、免疫治疗、靶向治疗等）的联合应用策略，将 ADC 药物更好地融入肺癌的综合治疗体系，为肺癌患者带来更多的生存希望和更好的生活质量。

参考文献

[1]赵沙,周彩存.新型抗肿瘤药物治疗肺癌的研究进展[J].上海医药,2022,43(S2):181-194.

[2]曾弘烨,宁文静,罗文新.ADC药物的抗体组成及其作用靶点研究进展[J].中国生物工程杂志,2022,42(05):69-80.DOI:10.13523/j.cb.2111056.

[3]ADC联合疗法有望成为肺癌患者治疗的新选择[J].中国肿瘤临床与康复,2022,29(01):79.

[4]杨瑜.肺癌靶向药物治疗研究进展[J].中国药师,2019,22(01):140-143.

[5]李菲,于铁链,李伟栋,等.ADC值与肺癌组织学类型及分化程度的相关性研究[J].中国肺癌杂志,2012,15(11):646-651.