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一般资料：患者男性，64岁，于2019年6月就诊。
主诉：查体发现肝内占位1周
既往史、个人史及家族史：1990年因“食管癌”行手术切除、术后联合放化疗辅助治疗，有输血史；2012年因冠心病于山东省立医院行支架植入术，后期复查无法行磁共振检查；丙肝病史6余年，未治疗。
查体：面部及前胸部可见蜘蛛痣。腹壁静脉曲张。左侧胸壁及背部可见长约30cm手术瘢痕，愈合良好，左侧下胸部1根肋骨缺失；余查体无明显阳性体征。
肿瘤标记物：AFP 21.44-21.96ug/L，CEA 3.42-3.94ng/ml，CA19-9：42.72 U/mL；
ICG R15：5.8%；
丙型肝炎病毒抗体：45.760 COI（阳性）；
腹部超声（2018年10月21日）：肝内低回声结节；腹膜后淋巴结肿大；
胸腹部CT（2018年10月23日）：1.肝占位，可能为原发性肝癌；2.肝囊肿；3.食管及胃术后改变；4.右叶尖胸膜及左肺小结节；5.左肺纤维灶；如图1所示。
图1：2018年10月23日上腹部CT
术后病理检查（2018年11月11日）：（肝6段肿瘤）中分化肝细胞癌，侵犯肝被膜，肝断端未见癌；（肝4段肿瘤）低分化肝细胞癌，肝断端未见癌。
诊断：1.肝内占位，原发性肝癌（cT2N0M0，Ⅱ期，Child-Pugh分级 A级）可能，转移瘤不除外；2.肝囊肿；3.丙型肝炎；4.食管癌术后放化疗后；5.冠心病 心脏支架植入术后
治疗方案：患者经MDT讨论后，明确诊断为原发性肝癌，并于2018年10月30日行腹腔镜下粘连松解+肝（S4b、S6）肿瘤切除术。
术后病理检查（2018年11月11日）：（肝6段肿瘤）中分化肝细胞癌，侵犯肝被膜，肝断端未见癌；（肝4段肿瘤）低分化肝细胞癌，肝断端未见癌。
第二阶段治疗：术后辅助治疗
治疗方案：患者于2018年12月5日接受术后辅助TACE治疗；2018年12月15日开始接受抗丙肝药物治疗，共3个月。于2019年3月20日（术后5个月）复查发现肝脏单发结节，考虑复发，因个人原因未行治疗；继续随访至2019年6月27日（术后8个月）复查发现肝脏多发结节，考虑病情进展。
治疗方案：患者因肝癌术后复发，经MDT讨论后，于2019年6月27日至2019年12月16日期间，予患者进行TACE（共3次，分别为2019年6月27日、2019年8月27日及2019年10月16日）联合索拉非尼治疗，期间多次复查腹部CT见碘油沉积减少，提示肿瘤缩小，疗效PR；2020年3月19日复查时，AFP 3932ng/ml，影像学评价疾病进展（PD），如图2所示。
图2：2020年3月19日腹部CT示疾病进展
治疗方案：患者因肝癌进展，于2020年3月19日至今接受TACE（2次，分别在治疗之初及治疗过程中AFP略升高时）联合免疫及靶向治疗，免疫治疗药物为替雷利珠单抗，靶向药物为瑞戈非尼，现治疗已满2年。
影像学及疗效评价：患者治疗期间定期复查腹部CT，病灶逐渐缩小，根据mRECIST标准，疗效评价为持续部分缓解（PR），治疗期间影像学动态变化如图3所示。
图3（1）：免疫联合治疗期间病灶动态变化（层面1）
图3（2）：免疫联合治疗期间病灶动态变化（层面2）
安全性评价：患者治疗期间耐受性及生活质量良好，无明显不适。
本例患者老年男性，丙型病毒性肝炎病史多年，因“体检发现肝脏占位”诊断为原发性肝癌（cT2N0M0，Ⅱ期，Child-Pugh分级 A级），先后接受腹腔镜下肝癌切除术及术后辅助TACE治疗。患者术后5个月出现复发，因个人原因直至术后8个月开始接受靶向联合介入治疗，一线治疗9个月后疾病再次出现进展，肝内出现多发转移，AFP升高至3932ng/ml。再次经MDT会诊后，与家属沟通商定治疗方案：TACE（不定期栓塞）+替雷利珠单抗+瑞戈非尼，治疗期间患者病灶较前缩小，截至发稿，患者已完成2年治疗，疗效评价为PR，AFP在治疗1个月后即降至189.3ng/ml，后逐渐降至正常水平（如图3所示）。且治疗期间患者安全及耐受性良好，未出现治疗相关不良反应。患者总生存时间已超过33个月。
图3： 治疗期间AFP动态变化
近年来，免疫治疗与靶向治疗的不断探索与突破为晚期肝癌的治疗开辟了新的思路，但无论是靶向药物或免疫检查点抑制剂的单独使用，其客观反应率(ORR，根据实体肿瘤的疗效评价标准1.1版)均在15%～20%，尚不能满足临床治疗需求，而多种免疫联合方案的ORR可达40%以上，意味着越来越多的患者将有望获得更好的生存获益，一项回顾性临床研究也显示：免疫联合靶向治疗在肝癌术后难治性复发（定义为：①外科或局部治疗术后肝内出现多个复发病灶，并且复发病灶的数量≥3个；②肝内复发病灶累及主要血管，如侵及肝静脉、门静脉或血管内形成癌栓；③出现肝外扩散及远隔转移，如肺、骨、脑转移等；(4)出现腹腔内多发淋巴结转移；④侵犯肝脏邻近组织及脏器或腹腔种植转移）患者中可获得较好的ORR、疾病控制率与OS，这为肝癌外科切除术后难治性复发探索出了史无前例的治疗方案，对延长外科术后难治性复发患者的生存时间意义重大。
本例患者应用的替雷利珠单抗是百济神州自主研发的PD-1抑制剂，其经过结构优化升级，带来了抗肿瘤疗效的提高、作用持续时间的延长。近期，替雷利珠单抗单药二线及以上治疗不可切除肝细胞癌的全球、多中心、Ⅱ期临床研究（RATIONALE 208研究）公布了最新数据，替雷利珠单抗单药方案在后线治疗中显示了可喜的有效性，中位OS达13.2个月，比肩国际同类药物既往数据。同时部分患者能够实现深度缓解，获得完全缓解（CR）；近80%的疾病缓解患者PFS超过一年，提示患者人群一旦起效，则不易耐药，抗肿瘤作用稳定而持久。基于RATIONALE 208研究数据，国家药品监督管理局（NMPA）于6月22日正式批准替雷利珠单抗用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌的治疗，未来有望为更多的患者带来治疗生机与希望。
中国医学论坛报编辑｜金金 整理
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