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本文作者：复旦大学附属华山医院 郑建铭、林思然、梁俊、李莉、刘红、钟文、邵凌云、张文宏
一名38岁的女性患者，间断发热、咳嗽、皮疹、淋巴结肿大2年余，广谱抗菌药和抗病毒药疗效均不佳。最后真凶“接连”浮出水面，结果让人意想不到……
前情回顾：华山感染病例 |间断发热、咳嗽、皮疹、淋巴结肿大，广谱抗菌药和抗病毒药疗效不佳，真凶到底是谁？（1）
华山感染病例 |间断发热、咳嗽、皮疹、淋巴结肿大，广谱抗菌药和抗病毒药疗效不佳，真凶到底是谁？（2）
关键问题1
患者为中年女性，此前间断发热，伴咳嗽、皮疹和淋巴结肿大已两年余，早期先后予广谱抗细菌药物及抗病毒药物治疗，均疗效不佳。病程中，患者始终有CRP和血沉水平升高，胸部影像学结果提示肺部慢性炎症表现。患者病程初期未找到明确的病原学依据，肺泡灌洗液未找到真菌、细菌、抗酸杆菌，血培养阴性。因患者发热多在午后，且胸部CT提示少量心包积液，PPD阳性，故外院考虑结核性心包炎，予诊断性抗结核治疗，治疗后患者体温恢复正常，胸闷、咳嗽症状消失，复查胸部CT提示两肺下叶病灶较前吸收。然而，抗结核治疗1月后患者出现症状反复，并先后出现右侧颈部肿痛、面部疱疹、双下肢硬性压痛性结节等新的临床表现，实验室检查示外周血白细胞计数增多，浅表淋巴结B超提示右侧颈部淋巴结稍大，左侧颈部、双侧腹股沟区及双侧腋窝淋巴结可见。2017年9月行淋巴活检，从真菌培养基上培养出非结核分枝杆菌，鉴定为龟/脓肿分枝杆菌，按NTM治疗有好转。2018年10月肺部CT提示支气管下段肿物，病理活检提示肉芽肿性炎，镜下见炎性坏死及多核巨细胞反应。多核巨细胞反应往往与分枝杆菌有关，因此入我科后予经验性抗NTM治疗，即亚胺培南、阿米卡星联合阿奇霉素治疗。按NTM治疗后，患者体温恢复正常，似乎就是NTM感染，可是淋巴结组织培养和头皮脓液培养均为马尔尼菲篮状菌。可见患者为复数菌感染，予伊曲康唑治疗马尔尼菲篮状菌感染。
关键问题2
患者HIV抗体检测阴性，没有使用免疫抑制剂，没有器官移植病史。为什么会同时感染两种机会性致病菌呢？我们以NTM和马尔尼菲篮状菌为关键词，逻辑关系词为“AND”，在pubmed数据库上检索，结果文献非常少，其中有1篇文献引起我们的注意，文献提到IFN-γ自身抗体阳性患者容易罹患如马尔尼菲篮状菌、非结核分枝杆菌及沙门菌等胞内菌感染。于是我们立即为这位患者做IFN-γ自身抗体检测，结果OD>4，表明患者体内存在高滴度的IFN-γ自身抗体。
关键问题3
患者于2019年4月停用阿奇霉素及头孢西丁，2019年8月再次发热，10月份再次来我科住院，痰和血培养均培养到分枝杆菌，鉴定为萨斯喀彻温分枝杆菌。因此，该患者确实为NTM和马尔尼菲篮状菌重叠感染。至于我科2019年培养鉴定的结果和患者2017年在外院培养鉴定的结果有所不同，可能是鉴定方法不同所致，也可能是再次感染新的NTM。
该患者不明原因发热的病因确诊是感染，且病原体为NTM和马尔尼菲蓝状菌，不仅是少见病原体，而且均为机会性感染病原体。我们知道，机会性感染病原体感染的患者一般存在机体免疫功能低下的基础因素，而这位患者同时有多种机会性感染病原体同时存在，并都有播散型表现，较为罕见。这需要我们在制定抗感染方案时必须缜密寻找患者的免疫低下因素。而该患者貌似无明显的免疫缺陷，因此我们更要寻找出看似“免疫正常”背后的免疫缺陷。根据文献，我们发现既往认识较少的因素--IFN-γ自身抗体阳性，并加以验证，最终证实该患者存在的IFN-γ自身抗体是导致其罹患多种机会性感染病原体的原因。免疫缺陷患者的感染往往很难根治，需要长疗程维持治疗以减少复发。如何纠正免疫缺陷依然存在许多待解决的问题，该患者尝试过丙球封闭治疗，以期中和自身抗体，结果效果不好。基因编辑或针对特异性自身抗体的单抗可能是未来的治疗方法。但在没有纠正这一免疫缺陷有效方法的当下，持续用药或许是保持患者病情持续稳定的可行方案。
IFN-γ自身抗体阳性是怎么回事？马尔尼菲蓝状菌感染有什么特点？该怎么治疗？下篇内容，我们细细道来。
本文由作者授权中国医学论坛报发表，未经同意请勿转载
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