本期导读

近日，南方医科大学南方医院血液内科刘启发教授、宣丽教授团队在《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，STTT）杂志刊发题为“Impact of genetic patterns on sorafenib efficacy in patients with FLT3-ITD acute myeloid leukemia undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a multi-center, cohort study”的原创临床研究论著，探讨遗传学对接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的FLT3-ITD突变急性髓系白血病（AML）患者索拉非尼疗效的影响。

（*文末可查看研究原文pdf）

该研究第一作者为南方医科大学南方医院血液内科博士后邵若洋、张钰副主任医师、博士生何锦萍、黄芬副主任医师和范志平主治医师；通讯作者为南方医科大学南方医院血液内科宣丽教授、刘启发教授和北京大学人民医院王昱教授。该研究得到了国家自然科学基金项目、国家重点研发计划项目、南方医科大学南方医院临床研究计划项目的资助。

《中国医学论坛报》特邀研究团队对该原创临床研究论著进行深度解读，以飨读者。

研究背景

Signal Transduction and Targeted Therapy

FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）突变是AML中常见的基因突变之一。FLT3-ITD突变AML患者较FLT3野生型患者化疗缓解期短，复发率高。国内外指南及专家共识推荐FLT3-ITD突变AML患者接受allo-HSCT，但即便接受allo-HSCT，这一人群复发率仍较高。

近年来，包括索拉非尼在内的多种FLT3抑制剂广泛应用于FLT3-ITD突变AML患者中。索拉非尼维持治疗已被多项前瞻性和回顾性研究证明可改善接受allo-HSCT的FLT3-ITD突变AML患者预后。

因此，索拉非尼被美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲白血病网（ELN）和国内指南推荐用于FLT3-ITD突变AML患者allo-HSCT后维持治疗。

然而，FLT3-ITD突变AML患者仍有相当大的异质性。除内部串联重复（ITD）本身的性质如数量、长度、插入位点、等位比率（AR）等之外，FLT3-ITD之外的其他伴随遗传学异常对患者预后也有影响。

但关于移植后索拉非尼维持治疗对伴随其他遗传学异常的FLT3-ITD突变AML的疗效，目前尚缺乏相关研究。

基于此，刘启发教授、宣丽教授团队发起了该项探索性、多中心队列研究，以探索移植后索拉非尼维持治疗对伴随其他遗传学异常的FLT3-ITD突变AML疗效的影响。

研究方法

Signal Transduction and Targeted Therapy

分组

接受移植后索拉非尼维持治疗累计超过4周的患者被分配至索拉非尼组；而未接受移植后索拉非尼维持治疗或接受移植后索拉非尼维持治疗累计少于4周的患者被分配至对照组。

部分患者在移植前也曾接受索拉非尼治疗，其中，接受治疗累计超过4周的患者视为移植前接受索拉非尼治疗；其他患者视为移植前未接受索拉非尼治疗。

所有接受索拉非尼治疗的患者起始剂量均为400 mg/次、每日2次，后续由专科医师根据患者的耐受情况进行剂量调整。

主要研究结果

Signal Transduction and Targeted Therapy

临床特征

本研究共纳入613例患者，其中索拉非尼组275例，对照组338例。队列中包括294例女性和319例男性，中位年龄为36岁[四分位间距（IQR） 26～45岁]。

在移植时，525例患者达到CRc，26例患者达到部分缓解（PR），62例患者未缓解（NR）。

251例患者接受同胞全相合移植，42例患者接受无关全相合移植，320例患者接受单倍体移植。

本研究风险分层采用2017年ELN遗传学风险分层系统。在108例患者中，由于FLT3-ITD AR数据遗失无法分层，剩余505例患者中，160例为低危，159例为中危，186例为高危。

索拉非尼组较对照组有更多患者移植前接受索拉非尼治疗，两组间其余临床特征平衡。 

遗传学图谱

细胞遗传学异常方面，448例患者未检出异常，165例患者携带至少1种细胞遗传学异常，其中包括46例低危、508例中危和59例高危。

基因突变方面，共检测出1285个伴随基因突变。410例患者携带至少1种伴随基因突变。检出率最高的5种伴随基因突变依次为：NPM1（32%）、DNMT3A（16%）、TET2(14%)、CEBPA（10%）和IDH2（7%）。 

总队列预后

本研究中位随访时间为36.5月（IQR 25.2～44.7月）。

索拉非尼组3年OS为79.6%，对照组为65.2%[风险比（HR）0.50，95%置信区间（CI）0.37-0.69；P＜0.001]。

3年DFS为75.8%和57.5%（HR 0.48，95%CI 0.36-0.64；P＜0.001）。

3年累积复发率为17.2%和31.8%（HR 0.49，95%CI 0.35-0.69；P＜0.001）。

多因素COX分析结果显示，移植前和移植后索拉非尼治疗均是OS、DFS和复发的独立保护性因素。

共有267例患者发生aGVHD，其中126例来自索拉非尼组，141例来自对照组，两组间aGVHD发生率无显著差异（P＝0.31）。

两组3年累积cGVHD发生率为49.8%和46.4%（HR 1.08，95%CI 0.86-1.36；P＝0.52）。

索拉非尼维持治疗

对伴随遗传学亚组的疗效

在不同ELN遗传学危险度分层的患者中，移植后索拉非尼维持治疗可显著改善低危（HR 0.33，95%CI 0.14-0.77；P＝0.01）和高危（HR 0.56，95%CI 0.33-0.93；P＝0.03）患者的OS，而对中危（HR 0.69，95%CI 0.39-1.23；P＝0.22）患者的OS改善不显著。

不论是ITD AR≥0.50（HR 0.55，95%CI 0.34-0.90；P＝0.02）还是＜ 0.50（HR 0.55，95%CI 0.32-0.94；P＝0.03）的患者，均可从移植后索拉非尼维持治疗中显著获益。

在携带不同伴随基因突变的患者中，携带NPM1突变（HR 0.48，95%CI 0.26-0.89；P＝0.02）、DNMT3A突变（HR 0.36，95%CI 0.15-0.85；P＝0.02）以及同时携带DNMT3A和NPM1突变（HR 0.32，95%CI 0.10-0.99；P＝0.049）的患者可从移植后索拉非尼维持治疗中显著获益，携带TET2（HR 0.52，95%CI 0.24-1.11；P＝0.09）和IDH1/2突变（HR 0.37，95%CI 0.12-1.15；P＝0.09）的患者有获益的趋势。而携带CEBPA、TET1、CD101、EP300和RUNX1等突变的患者，两组间无显著差异。

在携带不同基因功能分群突变的患者中，携带脱氧核糖核酸（DNA）甲基化（HR 0.46，95%CI 0.27-0.80；P＝0.01）和信号通路激活（HR 0.20，95%CI 0.06-0.73；P＝0.02）相关基因突变的患者可从移植后索拉非尼维持治疗中显著获益，而携带髓系转录因子（HR 0.72，95%CI 0.33-1.56；P＝0.40）和抑癌基因（HR 1.16，95%CI 0.39-3.45；P＝0.79）相关突变的患者则无法从移植后索拉非尼维持治疗中获益。

研究结论

本研究再次证实了移植后索拉非尼维持治疗可改善接受allo-HSCT的FLT3-ITD突变AML患者的预后，并探索了不同伴随遗传学异常亚组对索拉非尼维持治疗的反应性，为索拉非尼在FLT3-ITD突变AML患者中的精准用药提供了新视角。

刘启发 教授

通讯作者

南方医科大学血液病研究院院长、血液病研究所所长

南方医院血液科主任、教授、主任医师、博士生导师

亚太地区血液学会委员

中华医学会血液学分会副主任委员

中华医学会血液学分会感染学组组长

中国老年医学会血液学分会副会长

中国研究型医院学会细胞研究与治疗分会副主任委员

中国医师协会血液医师分会常委

广东省医学会血液学分会主任委员和细胞治疗学会副主任委员

广东省血液肿瘤首席专家

从1983年大学毕业后一直从事血液肿瘤的诊疗和相关基础研究工作，曾在日本东京自治医科大学作为客座研究员进行白血病分子生物学研究工作。在白血病的分子发病机理、肿瘤免疫治疗、造血干细胞移植和免疫功能低下人群感染防治等领域做出较大成绩。

曾先后主持3项国家重点研发计划，3项863计划，10项国家自然科学包括重大/重点项目和20余项省部级课题的研究。相关研究成果获国家科技进步二等奖1项、省部级科技成果一等奖3项和二等奖5项。

在国内外核心期刊发表论文300余篇包括：Lancet Oncol/Haematol, JCO，PNAS, Blood 和Leukemia等SCI期刊200余篇。

宣丽 教授

通讯作者

南方医科大学南方医院血液科，副主任医师，硕士生导师

广东特支计划科技创新青年拔尖人才

广州市珠江科技新星

研究方向：造血干细胞移植和移植免疫

科研情况：以第一/通讯作者在Lancet Oncology、Lancet Haematology和Nature Cell Biology等期刊发表SCI论文二十余篇，作为负责人先后承担国家重点研发计划课题1项、国家自然科学基金项目2项和广东省自然科学基金2项。

学术兼职：

中华医学会血液学分会第十一届委员会造血干细胞应用学组委员

中华医学会血液学分会第十届、第十一届委员会青年委员会委员

中国医院协会血液学机构分会第一届委员会委员

中国病理生理学会第九届实验血液学专业委员会青年委员会委员

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会第五届委员会副主任委员

王昱 教授

通讯作者

主任医师，博士生导师

国家血液系统疾病临床医学研究中心

北京大学血液病研究所

北京大学人民医院海淀院区骨髓移植部病区主任

学术兼职：

中华医学会血液学分会感染学组副组长

北京医学会血液学分会委员

中华医学会血液学分会第十届造血干细胞应用学组委员兼秘书

中华医学会血液学分会第十届青年委员

中国医疗保健国际交流促进会理事、血液学分会委员兼副秘书长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国MDS/MPN工作组副组长

血液病转化委员会委员

中国老年医学会血液学分会常务委员

中国中西医结合学会血液学专业委员会委员

北京中西医结合学会血液学专业委员会常务委员

中华血液学杂志通讯编委

临床内科杂志编委

国家自然科学基金委评议人 

研究方向：恶性血液病诊治及造血干细胞移植临床研究工作

文章：第一作者或通讯作者SCI 60篇，累计IF 466

其中BLOOD（3篇） LEUKEMIA（4篇）CCR（3篇）JHO（6篇） SCB（1篇） BMC MED（2篇）， IF>10: 18篇；IF5-10: 19篇

基金：主持国家自然科学基金3项，主持国家重点研发计划1项

获奖：以第2完成人获国家科学技术进步奖二级、中华医学科技一等奖1项，作为第3完成人获广东省科技进步一等奖1项，作为第5完成人获教育部科技进步一等奖1项，作为第6完成人获国家科学技术进步奖二级、中华医学科技二等奖，中国抗癌协会科技奖二等奖，教育部高校科技进步一等奖各1项

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