自身免疫性肝病与COVID-19的关系

王宇明（陆军军医大学西南医院  西南大学附属公卫医院）

为了控制蔓延全球的新型冠状病毒（SARS-CoV-2），全国各地开始有序推进新型冠状病毒病（COVID-19）疫苗接种工作。与此同时，患有自身免疫性肝病的人群对流行感染及疫苗的有效性和安全性产生顾虑。研究显示，自身免疫性肝病患者最容易成为SARS-CoV-2易感人群，首先是由于这些疾病本身导致机体对自身发动攻击，进而损伤肺部、肾脏、心血管系统等重要器官；其次，也是更为重要的，这些疾病的治疗大多使用免疫抑制剂，进而增加了病毒感染的风险，亦影响COVID-19疫苗的有效性；最后，对自身免疫性肝病易感人群或现症患者，疫苗是否诱导发作或加重病情？为此，我们邀请感染病学和肝病学专家王宇明教授对自身免疫性肝病可否接种COVID-19疫苗及自身免疫性肝病与COVID-19的相互关系进行剖析和解读。

王宇明教授：按照中国疾病预防控制中心及疫苗说明书关于不能接种COVID-19疫苗的17种疾病规定之第九条，患有先天性或获得性免疫缺陷、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、淋巴瘤、白血病或其他自身免疫性疾病的人群不适合接种COVID-19疫苗。实际上，前面所列五种疾病都不是自身免疫性疾病。那么，这里的“其他自身免疫性疾病”是指什么病呢?对此未见解释。应该看到，实际上自身免疫性肝病也属于免疫功能受损人群。该类人群疫苗接种后的免疫反应及保护效果可能会降低，同时也有安全性方面的顾虑。我个人认为应该权衡利弊后考虑接种，对于重症、失代偿或有并发症者宜暂缓接种。其实，国内外相关共识或指南亦建议，对于肝功能基本正常的慢性肝病（包括自身免疫性肝病患者），是可以接种COVID-19疫苗的。根据我们的临床经验，绝大多数肝功能基本正常（包括虽有肝硬化但肝功能正常）的慢性肝病患者，其中许多是各种类型的自身免疫性肝病患者，在接种COVID-19灭活疫苗后并未出现明显的不良反应。当然，对此类患者，有必要加强接种COVID-19疫苗后的监测。在我国的三类疫苗中首先推荐重组亚单位疫苗，其次是灭活疫苗，而腺病毒载体疫苗还需要积累经验和证据，特别是安全性方面。

王宇明教授：学术界公认，AIH可发生在易感个体中，其中环境因素触发了针对肝细胞的免疫介导反应。已知疫苗是AIH的一个罕见诱因。印度钦奈Bharath 高等教育与研究所肝脏疾病与移植中心专家Mohamed Rela报告了2例由 COVID-19疫苗（Covishield，牛津阿斯利康疫苗）接种引发的AIH病例。一名患者顺利康复，另一名患者死于肝脏疾病。这是 Covishield疫苗接种相关AIH的第一个报道，是COVID-19疫苗接种之后的第二个报道。作者希望据此提高对其潜在不良反应的认识。其实，AIH发病机制十分复杂，目前尚未阐明，通常认为与机体免疫功能异常、存在自身免疫攻击宿主靶细胞等有关。从理论上讲，病原微生物经灭活后作为抗原即灭活疫苗，被人体接种后可能发生特异性免疫反应和非特异性免疫反应，从而触发自动免疫的潜在风险（图1）。然而，有关疫苗和自身免疫之间的关系仍在研究中，一些针对接种组与未接种组中自身免疫性疾病发生率的研究，尚未显示疫苗可导致任何自身免疫性疾病的增加，迄今为止，仍无支持其因果关系的确切证据。而大多将疫苗与自身免疫相关联的数据来自案例研究，临床证据等级较低。由佐剂（ASIA）诱导的自身免疫和（或）自身炎症综合征最近被作为一种新的自身免疫性疾病，其涉及了疫苗佐剂（增强疫苗免疫原性的物质），但这仍然只是一个理论概念，现在还没有足够明确的临床依据来支持。另一方面，大量研究数据显示，病原体感染与自身免疫性疾病的发生有关。印度报道两例在接种疫苗后发生AIH，仍属极其罕见的个例，其因果关系尚需要进一步证实。因此，对于大多数AIH患者，接种COVID-19疫苗是安全的，尤其在疫情高流行区，接种疫苗的获益远大于可能存在的风险。

图1 微生物及抗原诱导的自身免疫机制

注：抗原呈递细胞(APC)； 主要组织相容性复合体(MHC)。微生物感染宿主组织导致组织损伤和宿主抗原的释放。微生物分子与APC上的Toll样受体结合，导致MHC的上调，并促进分子表达和细胞因子的分泌。通过APC上调宿主抗原表达激活了T细胞，导致细胞因子的大量分泌、局部炎症和额外的自身反应性淋巴细胞的聚集。

王宇明教授：这是患者共同关心的问题，因为此类患者免疫功能是紊乱的。英国牛津大学肝病中心Thomas Marjot将3个国际报告登记处的 AIH 和 SARS-CoV-2 感染患者的数据合并，并将结果与其他病因的慢性肝病（非 AIH CLD）患者和无肝病患者的结果进行比较。结果表明，与其他原因导致的 CLD 和没有肝病的匹配病例相比，尽管接受了免疫抑制治疗，但 AIH 患者的不良结局风险并未增加。作者认为，尽管使用了抑制免疫系统的药物，但与其他形式的肝病患者和没有肝病的患者相比，AIH患者死于COVID-19的风险似乎并未增加。

王宇明教授：在SARS-CoV-2 感染后，已报道有自身免疫性疾病的发展。根据其他疫苗所报道的情况，COVID-19疫苗接种也可能引发自身免疫性疾病。有学者认为，其潜在机制系因分子模拟和补体旁路激活引起的异常免疫反应，特别见于易感人群。

7月28日，瑞士伯尔尼大学医院肝病学专家Élise Vuille-Lessard报告了1例患有桥本甲状腺炎和既往SARS-CoV-2  感染的 76 岁女性，发展为严重的自身免疫性肝炎的病例。该患者的典型特征包括抗平滑肌抗体强阳性和免疫球蛋白 G （IgG）显著升高，以及典型的组织学改变。这些临床症状是在接种COVID-19核酸疫苗（mRNA-1273 SARS-CoV-2 疫苗，Moderna®）2～3日后发生的。然而，研究者认为，仍然需要进一步研究COVID-19疫苗接种与自身免疫性疾病发展之间的联系。尽管无法证明因果关系，但研究者提出，自身免疫性疾病的个体接种疫苗时，可能需要谨慎考虑。