文章来源于“ 肺癌多学科会诊”微信公众号

超过1/4的IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在确诊时就存在脑转移。虽然全身治疗显示出控制中枢神经系统（CNS）病灶的活性，然而放射治疗仍然是主要治疗手段。PD-1抑制剂单药或者联合化疗已经成为进展期NSCLC一线标准治疗，但是大部分所开展的免疫治疗临床试验排除了未经治疗的脑转移病人。2020年5月1日在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncol）杂志发表了由美国耶鲁癌症中心Dr. Sarah B Goldberg开展的一项开放、前瞻性的II期临床试验（NCT02085070），首次以评估免疫检查点抑制剂对肺癌脑转移的疗效为主要研究目标。该研究的中期分析结果已于2016年7月发表于Lancet Oncol杂志。

研究简介

研究方法

该研究主要入组标准：年龄≥18岁，IV期NSCLC，至少有一个直径在5 mm~20 mm大小的未经治疗或者治疗后进展的脑转移灶；无神经症状或者无需皮质类固醇激素治疗；ECOG 0-1分。

研究分两个队列：队列1是 PD-L1表达≥1%，队列2是PD-L1<1%或者不可评估。

患者接受帕博利珠单抗10mg/kg静脉注射，每两周1次，最长24个月。为防止出现快速进展，用药后4周时做初次脑部磁共振成像MRI评估，以后每8周一次脑部MRI和胸腹部CT以评估疗效。主要研究终点是脑转移的应答比例（包括PR和CR）。

2014年3月31日~2018年5月21日期间共纳入42例患者（包括队列1的37例和队列2的5例），基线特征主要包括性别（女性28例和男性14例）、ECOG（0分，4例；1分，38例），治疗线数（初治15例、2线14例、3线及以后13例，）、既往CNS局部治疗（未治疗21例、立体定向放疗16、全脑放疗8例和手术切除4例）、肿瘤类型（腺癌36例、鳞癌4例和低分化癌2例）分子变异（KRAS 14例、EGFR 6例、ALK 1例、HER2 1例和MET exon14 1例）。

研究结果

在队列1的37例患者中，11例(29·7% [95% CI 15·9–47·0])脑部疾病出现应答（7例PR和4例CR），4例SD，16例PD，6例因全身疾病快速进展未进行脑部影像评估。所有脑部转移灶应答出现在第1或第2次疾病评估时，且中位应答时间为1.8个月(IQR 1·7–2·4)。队列2中5例颅内和全身病灶均未出现应答。如图1A和1B展示了脑部转移灶和全身病灶应答情况。中位随访为8.3个月。在队列1的37个患者中，31例疾病进展和死亡，中位PFS为1.9个月(95% CI 1·8–3·7；图2A)，CNS的中位PFS为2.3个月（1·9–未达到）。1年的CNS无进展生存率为33% (95% CI 19–56)。在队列1的37个患者中，26例死亡，中位OS为9.9个月(95% CI 7·5–29·8；图2B)，预估1年和2年总生存率分别为40% (95% CI 30–64) 和34% (21–54)，超过了历史记录：2年总生存率为14.3%。 

药物安全性，在42例患者中，有6（14%）例患者出现了严重的治疗相关不良反应，主要包括肺炎2例，急性肾损伤、结肠炎、低钾血症及肾上腺功能不全各1例，无治疗相关死亡。

研究局限 单臂研究，仅入组脑内病灶直径5 mm-20 mm的患者，未进行神经系统症状以及糖皮质激素应用的评估，且未对研究停药后治疗模式进行探讨。

研究结论  该研究显示帕博利珠单抗能够给脑转移NSCLC患者带来获益。PD-L1阳性的NSCLC的CNS缓解率为29.7%，达到了该研究的主要研究终点。与既往研究相比，总体缓解率和安全性相似，且脑转移灶与脑外病灶具有类似的获益。

研究评价  该研究为PD-L1阳性NSCLC脑转移患者提供更加优化的方案提供依据，当然，PD1抑制剂与化疗以及放疗联合治疗脑转移的治疗模式仍然需要继续探索。

图1A 两个队列中脑部病灶可评估的35例患者的脑部转移灶和全身的最佳应答。图1B 对比脑部和全身病灶应答的时机和持续时间，包括19例脑转移灶应答或者在临床试验至少4个月的患者。*队列2患者，†部分缓解，‡完全缓解。

图2 队列1（PD-L1表达≥1%）(A) 无进展生存（PFS）；(B) 总生存（OS）

参考文献:

• Goldberg SB, Schalper KA, Gettinger SN, et al. Pembrolizumab for management of patients with NSCLC and brain metastases: long-term results and biomarker analysis from a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(5):655‐663. 

• Sarah B. Goldberg, MD 1 , Scott N. Gettinger, Amit Mahajan. A Phase II trial of pembrolizumab for patients with melanoma or non-small cell lung cancer and untreated brain metastases. Lancet Oncol . 2016 ; 17(7): 976–983.

• Waqar SN, Samson PP, Robinson CG, et al. Non-small cell lung cancer with brain metastasis at presentation. Clin Lung Cancer . 2018 July ; 19(4): e373–e379.