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新冠病毒灭活疫苗的系统性免疫调节机制研究|呼吸临床研究

2024-04-09作者:论坛报小璐资讯
原创


成果名新冠病毒灭活疫苗的系统性免疫调节机制研究

发表期刊:细胞》[Cell,IF(2022):64.5]

通讯作者:瞿介明、诸江、李庆云、陈赛娟
第一作者金山河、林莹妮、李勇、陈仕俊、周丽娜、宋鹤杰

主要作者单位:上海交通大学医学院附属瑞金医院



推荐理由


长久以来,疫苗接种诱导的适应性免疫记忆应答(包括体液免疫和细胞免疫)被认为是疫苗发挥长效保护作用的基本机制,近年来提出的髓系细胞的“固有免疫记忆(即训练免疫)”是否在其中也发挥作用尚未明确。过去3年新冠全球大流行,数十亿人接种mRNA和灭活病毒疫苗,其免疫保护作用及相关机制有待阐明。该项目首次系统描绘了接种不同剂次新冠病毒灭活疫苗健康受试者和Omicron突破感染者的单细胞免疫图谱,并阐明了单核细胞“训练免疫”是参与新冠病毒灭活疫苗免疫保护作用的核心机制,从而丰富了固有免疫系统在感染性疾病早期防治和长效保护中的理论体系,深化了对单核细胞训练免疫及其效应机制的基础认识,为研发感染性疾病的免疫治疗新策略提供了重要的理论依据。



研究解读


一般认为,疫苗接种通过预先为宿主建立特异性抗病毒免疫记忆,从而起到预防病毒感染和病毒传播的作用。然而,新冠病毒(SARS-CoV-2)mRNA疫苗或/和灭活疫苗的免疫保护作用和免疫学机制尚未不明确。以往的研究关注新冠病毒mRNA疫苗或灭活病毒疫苗引发的针对Omicron变异株的特异性体液免疫和细胞免疫记忆的建立,灭活疫苗接种发挥的抗病毒作用是否涉及诱导“固有免疫记忆”,迄今为止尚不明确。


研究团队以2022年春季上海Omicron变异株爆发为研究对象,建立了由接种了不同灭活病毒疫苗次数的感染者和未感染者组成的研究队列,通过整合质谱流式技术(CyTOF)、转录组测序(RNA-seq)和血浆微量蛋白的Olink检测技术和整合分析,揭示接种3次增强剂疫苗通过促进HLA-DRhigh经典单核细胞和非经典单核细胞的活化、Th1-like记忆效应性T细胞的极化,并抑制病理性调节性T细胞(Treg)的扩增等机制发挥免疫保护作用。机制分析表明:接种3次增强剂疫苗诱导了“训练免疫(trained immunity)”,它会在Omicron感染时促进单核细胞的活化和成熟,而不是分化为髓源性抑制细胞(MDSCs),是触发一系列保护性免疫效应的核心事件。因此,该项研究首次系统性地描述了新冠病毒灭活疫苗接种对Omicron感染者免疫反应的影响,揭示了3次增强剂灭活疫苗通过诱导 “训练免疫”促进单核细胞的活化和成熟,从而发挥强有力抗病毒作用的分子机制。



专家点评


尽管大量研究聚焦与新冠疫苗接种后的适应性免疫反应,尤其关注其体液免疫,固有免疫的作用却往往被忽视。固有免疫细胞,如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞,在病毒感染初期防御及后续适应性免疫反应中扮演关键角色。这项研究表明,在Omicron突破感染者中,与健康对照组相比,HLA-DRhigh经典单核细胞、非经典单核细胞、浆细胞样树突状细胞以及成熟的自然杀伤细胞的比例均有所下降,但这一现象在接种第三剂疫苗后得到逆转,表明新冠病毒灭活疫苗加强接种可以促进单核细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞的活化及成熟。


长期研究已证明,卡介苗等特定疫苗能显著增强固有免疫细胞的功能,这一过程被称为“训练免疫”。这一机制涉及C/EBPβ、PU.1和干扰素调节因子(IRFs)等关键转录因子、表观遗传改变及代谢重编程,进而显著提升髓系细胞的杀伤能力。然而,灭活疫苗接种能否在Omicron突破感染者中诱发训练免疫尚不清楚。该研究表明,新冠病毒灭活疫苗加强接种诱发的训练免疫可以促进单核细胞的激活和分化,而非转变为髓源性抑制细胞(MDSCs),是触发一系列保护性免疫效应的关键。


因此,本研究系统地阐述了新冠病毒灭活疫苗接种对Omicron感染者固有及适应性免疫反应的影响,并揭示3次增强剂灭活疫苗接种通过"训练免疫"激发的抗病毒效应及其背后的复杂免疫学机制,这一关键发现,有望为未来疫苗的研发和免疫策略的制定提供重要的科学基础。



作者介绍


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通讯作者

瞿介明

主任医师,二级教授,博士研究生导师,上海交通大学医学院附属瑞金医院党委书记。担任中华医学会呼吸病学分会主任委员、中国医师协会呼吸医师分会副会长、上海市医师协会呼吸内科医师分会会长、上海市医学会呼吸病学专科分会第十届主任委员、上海市呼吸感染性疾病应急防控与诊治重点实验室主任、上海市呼吸病研究所常务副所长、上海交通大学医学院呼吸病研究所所长等。研究方向及成果:呼吸系统感染性疾病的病原学机制及呼吸系统危重症的干预、机制探索及临床应用研究。作为负责人承担国家自然科学基金项目、科技部国家重点研发项目、科技部国家重点基础研究子课题等十余项课题。获上海市科技奖进步一等奖,国家教育部科技进步二等奖、上海市科技进步二等奖等科技成果奖,在Cell、the Lancet、BMJ、Cell Research等国际权威杂志作为第一和通讯作者发表SCI论文130余篇,IF 1100余分,他引2万余次,主编或者副主编10部专著。


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通讯作者

诸江

研究员/博导,1996年在原上海第二医科大学获医学博士。1999-2005年度赴美国马萨诸塞州大学医学院和宾夕法尼亚大学医学院进行博士后研究及工作。2005年起任上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所造血细胞信号转导和干细胞课题组PI,2017年起任实验和转化基因治疗部主任,2018年起任医学基因组学国家重点实验室(现为组学和疾病全国重点实验室)常务副主任。近5年来,关注白血病/肿瘤发病机制、靶向干预、基因和细胞转化治疗研究。发现数个可靶向干预的转录和信号转导通路异常,其在维持恶性干性和免疫逃逸 (J Clin Invest 2023、Sci Adv 2021和Nat Commun 2018)及调控恶性干细胞分化及重编程(Nat Commun 2017和Cell Rep 2018)方面发挥着关键作用。新近,采用单细胞多组学分析揭示了SARS-Cov2病毒感染和AAV/Cas9/Crispr介导体内基因编辑后炎症反应的系统性机制(Cell 2023、Cell Res 2021和PNAS 2021)。


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通讯作者

李庆云

主任医师,教授,博士研究生导师,上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科科主任,上海交通大学医学院呼吸病研究所副所长,中国医师协会睡眠医学专业委员会副主任委员,中国睡眠研究会副理事长,睡眠呼吸专委会候任主委。承担国自然、科技部国家重点研发项目、上海市科委重点研发项目等。在CELL、AJRCCM、 Sleep Med Rev、SLEEP、Nat Sci Sleep、中华结核和呼吸杂志及中华医学杂志等杂志发表论文200余篇。主编/副主编学术专著30余部,曾获上海市科技进步二等奖,上海市康复医学科技奖一等奖等。


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通讯作者

陈赛娟

主任医师,教授,博士研究生导师,中国工程院院士,发展中国家科学院院士,法国医学科学院外籍院士,英国皇家内科学院院士,法国艾克斯-马赛大学名誉博士,第七、八届中国科学技术协会副主席,十届、十一届全国人大代表,十二届、十三届全国政协委员,第十届上海市科学技术协会主席。现任国家转化医学研究中心(上海)主任,组学与疾病全国重点实验室主任。兼任中华医学会副会长,Frontiers of Medicine主编,上海血液学研究所名誉所长。

陈赛娟教授近四十余年来主要从事血液恶性疾病发病机制和新型靶向治疗研究,率先发现急性单核细胞白血病DNA甲基转移酶基因突变是该类白血病的始动因素;发现RNA解旋酶DDX3X基因突变是天然杀伤/T细胞淋巴瘤诊断和预后判断的独特分子标志;系统阐明慢粒白血病和M2b白血病的多步骤发病原理;通过对急性T和B淋巴细胞白血病(ALL)的基因组全景式研究,构制了T和B急淋的基因突变和异常表达谱以及系列新的融合基因等药物作用的靶点;应用系统生物学研究思路,开展了急性髓系白血病(AML)和ALL的多组学研究;揭示了急性早幼粒细胞白血病(APL)砷剂作用的直接靶点,阐明砷剂“以毒攻毒”的分子机制,奠定了APL协同靶向治疗的分子基础。她注意基础与临床医学的结合,领导了APL的靶向治疗方案的设计与实施,使APL 实现了从高死亡率向高治愈率的转变。同时,她将这一成功思路进一步拓展至其他类型的白血病。最近她领导和组织的复发/难治多发性骨髓瘤患者用 LCAR-B38M的CAR-T探索性临床研究取得显著成效。她的研究对我国血液学科发展具重要的推动作用,产生了较大的国际影响。

陈赛娟教授团队在国际知名学术期刊发表论文500多篇,被引证数达30000余次。陈赛娟教授以第一完成人获得了包括国家自然科学二等奖(2次)、上海市自然科学奖特等奖在内的10余项重要科技奖项。



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第一作者

余山河

博士,上海交通大学医学院附属瑞金医院/国家转化医学研究中心(上海)研究员,研究方向为血液及免疫系统疾病研究,包括白血病的免疫耐受机制及病毒感染的免疫应答机制。主持国家自然科学基金青年、面上及重大研究计划培育项目、上海市青年科技启明星计划等科研与人才项目,近年来以第一或通讯作者在 Cell、Cell Research、Nature Communications、Science Advances等权威期刊发表SCI论文十余篇,相关研究成果被 Nature Reviewer Cancer 等综述引用报道。


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第一作者

林莹妮

医学博士。现为上海瑞金医院呼吸与危重症医学科医师。中国睡眠研究会第三届青年工作委员会常务委员,中国睡眠研究会第四届生理与药理专委会常务委员。主持或参与国家自然科学基金项目课题4项,在CELL、AJRCCM、 Nat Sci Sleep等杂志发表SCI论文10余篇,参编学术专著3部及科普著作1部。入选2020-2022年度第六届中国科协青年人才托举工程。


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第一作者

李勇

上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科副主任医师,中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员,上海市嘉定区医学会呼吸分会肺癌及介入学组副组长,中国中西医结合学会呼吸病专业委员会青年委员。擅长肺癌综合诊治、支气管镜、超声支气管镜等内镜下操作。主持及参与多项课题研究,发表10余篇中外文献,获得2020年上海市抗击新冠肺炎疫情先进个人称号。


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第一作者

陈仕俊

上海交通大学医学院附属瑞金医院上海市血液学研究所博士研究生,主要从事血液病学与免疫学研究,以第一或共同第一作者在 Cell、Cell Research等杂志发表SCI论文3篇,获上海交通大学转化医学博士生论坛一等奖、上海交通大学一等奖学金等奖励。


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第一作者

周丽娜

医学博士,上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科主治医师。研究方向睡眠呼吸相关疾病及呼吸肌功能障碍相关机制。主持国家自然科学青年基金1项,参与多项国家级科研项目。发表一作SCI 5篇,核心论文4篇。


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第一作者

宋鹤杰

上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科医技人员,参与多项国家级科研项目。发表一作SCI 1篇,参与5篇。




团队介绍


本团队是上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科、转化医学国家重大科技基础设施(上海)和上海血液学研究所组成的临床科研团队,由多名从事呼吸系统、血液系统及免疫系统疾病临床研究的杰出医生和科研人员组成,团队成员包括临床医学、免疫学、统计学和生物信息学等多学科专家。研究成果发表在Cell等国际权威期刊。


每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后,您是否有所收获?或有疑问想与主创团队分享?请在评论区留言,期待与您交流!



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