中山大学肿瘤防治中心张力教授、方文峰教授团队牵头开展的“安罗替尼联合吉非替尼对比安慰剂联合吉非替尼一线治疗ⅢB-Ⅳ期EGFR基因突变型非小细胞肺癌患者多中心、随机、双盲、平行对照Ⅲ期临床研究”（FL-ALTER）在国际期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）杂志发表。该研究有望为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）提供一种有效延缓耐药的治疗新方案。

同时抑制血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子受体（EGFR）信号通路有望提高EGFR靶向治疗的有效性。在这项III期研究中，315例未经治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者按1:1的比例随机分配至接受安罗替尼或安慰剂联合吉非替尼治疗，每日一次，每3周为一个周期的第1-14天给药。

在预先设定的无进展生存（PFS）期最终分析中，安罗替尼组相较于安慰剂组观察到PFS的显著改善（HR=0.64，95%CI 0.48-0.80，P=0.003）。特别是，存在脑转移以及携带EGFR扩增或高肿瘤突变负荷的患者从吉非替尼联合安罗替尼治疗中获得了更多的PFS获益。接受吉非替尼联合安罗替尼治疗的患者中，3级或以上治疗相关不良事件的发生率为49.7%，而接受吉非替尼联合安慰剂治疗的患者为31.0%。安罗替尼联合吉非替尼在未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中显著改善了PFS，并且具有可管理的安全性特征。

在我国，肺癌是发病率及死亡率均居高位的恶性肿瘤之一，且EGFR突变是肺癌靶向治疗中最受关注的热门靶点之一，目前国内已经有多款靶向EGFR的药物。但针对EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者治疗中存在的耐药问题，亟需进一步的临床探索。

临床前研究表明，EGFR-TKI和抗血管生成药物具有协同增效的作用。国内外专家学者也进行了众多的Ⅲ期研究，表明在EGFR-TKI的基础上联合贝伐珠单抗或雷莫西尤单抗，可以显著延长无进展生存期，由于是注射制剂，也给患者带来了一定的不便。安罗替尼作为我国自主研发的口服小分子多靶点抗血管生成药物，于2018年获批了国内非小细胞肺癌适应证。考虑到安罗替尼临床疗效和安全性，以及口服便利的特点，研究团队在这些数据的基础上牵头FL-ALTER研究，这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估安罗替尼联合吉非替尼对比安慰剂联合吉非替尼一线治疗EGFR突变（19-del/21-L858R）晚期非小细胞肺癌的有效性和安全性。

2019年4月到2021年8月期间，共315例患者被分配至吉非替尼+安罗替尼（n=157）或吉非替尼+安慰剂组（n=158）。主要研究终点是独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存（PFS）期；次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、总生存（OS）期以及安全性。

安罗替尼联合吉非替尼组的中位PFS期为14.8个月，对照组为11.2个月，疾病进展或死亡风险降低了36%。联合组的缓解时间更长，中位DoR为12.48个月对9.46个月。

亚组分析表明，各亚组中均观察到无进展生存期获益，21-L858R和19-del人群均显著获益，HR分别为0.63和0.60，对于基线存在脑转移的人群，获益更为明显。

安全性数据显示，联合组3级及以上不良事件（TEAE）发生率为49.7%，对照组为31%，联合组主要出现的3级及以上不良事件为高血压，并未有非预期的不良反应发生,安全性整体可耐受。

在试验过程中，团队收集了基线、第一次疗效评估和进展时的血液样本，并进行了大panel的基因分析。结果表明，对于常见的合并TP53突变人群，联合方案同样是获益的，同时对于EGFR-CNV人群，获益更为明显。FL-ALTER 研究创新点在于从生物标志物的角度探索联合方案的获益人群，这种探索切合了当下的精准治疗理念，使得我们为患者提供更加个体化的治疗方案，这是FL-ALTER研究对于临床实践的指导意义。

FL-ALTER研究结果总体符合预期，为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者提供一种有效延缓耐药的治疗手段。并且该方案药物为双口服药物，方便患者用药，为临床医生和患者提供更多可能的治疗选择。未来团队将继续尝试更多治疗方式去精准化克服或延缓靶向治疗耐药，如何在三代EGFR-TKIs的背景下进一步延缓耐药或克服耐药的发生将会成为下一步的研究目标。

张力教授

通讯作者

中山大学肿瘤防治中心内科主任导师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家，中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会主任委员，中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员，广东省医学会临床研究学分会主任委员，广东省临床医学会精准医学分会主任委员

方文峰教授

通讯作者

中山大学肿瘤防治中心 主任医师

中肿国家重点实验室PI 博士研究生导师

“国家高层次人才项目青年人才”

“广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才”

“广东省杰出青年医学人才”

“广州市珠江科技新星”

CSCO非小细胞肺癌专委会委员

CSCO鼻咽癌专委会委员

中国抗癌协会肺癌专委会委员

广东省抗癌协会鼻咽癌专业青委会副主委

广东省医学会精准医学与分子诊断专委会副主委

广东省临床医学会真实世界临床研究专委会副主委

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