作者：上海交通大学附属第六人民医院  陈明云 李连喜

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肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)在体内主要参与调控血压和血液平衡。近年研究发现，RAAS系统中的许多成分，如血管紧张素转化酶-2（ACE2）等与糖尿病大血管病变的发病有着明确的相互关系。

图  RAAS系统在糖尿病大血管病变中的作用机制

（1）RAAS的主要效应分子

RAAS的主要作用是产生血管紧张素Ⅱ（ANG Ⅱ），进而影响血容量和平均动脉压。肝脏合成的血管紧张素原是循环血管紧张素Ⅰ（ANG Ⅰ）的主要来源。然而，肝脏并不是循环血管紧张素原的唯一来源，在糖尿病并发症相关靶器官如肾脏和心脏等组织中血管紧张素原也可以表达。

肾素以非活性前体肾素原在肾皮质中的肾小球旁器颗粒中合成、存储并释放入血，进而转化为有活性状态。在全身血液循环中，肾素可将血管紧张素原切割成具有活性的ANG Ⅰ。在体内，ANG Ⅰ可向不同方向转化，在血管紧张素转换酶(ACE)、糜蛋白酶和组织蛋白酶A作用下产生ANG Ⅱ，也可在中性肽链内肽酶（Neutral endopeptidase，NEP）作用下水解ANG Ⅰ产生血管紧张素(1-7)和较小的肽如血管紧张素(1-4)。

研究发现，不同的血管紧张素分子在动脉粥样硬化病变中的作用并不一样。例如，已有大量研究发现，ANG(1-7)具有抗动脉粥样硬化的有益作用。给ApoE-/-基因敲除小鼠长期使用ANG(1-7)，可以预防小鼠动脉粥样硬化病变的进展，改善内皮NO活性。血管紧张素(1-7)的抑制动脉粥样硬化病变形成和增强小鼠斑块稳定性呈剂量依赖的方式。这些作用与血管平滑肌细胞的增殖和迁移减少、巨噬细胞中炎性细胞因子的释放减少有关。相反，血管紧张素II可诱导血管炎症反应的发生，继而导致血管粥样硬化病变和氧化应激的产生，同时也加速了细胞凋亡。

血管紧张素转换酶-1（ACE-1）是目前研究最广泛的ACE酶类之一，作为一种混合蛋白，可将ANG Ⅰ切割成活性更强的ANG Ⅱ。ACE-1可在糖尿病并发症相关器官组织中检测到。ACE-2在动物和人类血管的动脉粥样硬化病变中都可检测到。目前已有大量研究对ACE-2在动脉粥样硬化形成中的作用进行了探讨。ApoE-/-基因敲除小鼠过表达ACE-2以及高脂喂养的兔模型中都观察到了ACE-2的抗动脉粥样硬化作用。此外，ACE-2过表达还可通过抑制炎症和金属基质蛋白酶产生而稳定动脉粥样硬化斑块。而ACE-2的功能丧失突变则促进斑块积聚、炎症黏附分子和细胞因子的表达增加。

醛固酮由肾上腺释放，以响应各种血管紧张素（包括ANG Ⅱ和Ⅲ）以及血清钾浓度的变化。在肾脏内，醛固酮的作用除了将钾离子释放到尿液中以排出体外，还可促进钠离子和水的再吸收，导致血容量增加，最终导致全身血压升高。

（2）血管紧张素受体

ANG Ⅱ的生物学作用通过至少两种特异性受体亚型，1型血管紧张素受体（AT1）和2型血管紧张素受体（AT2）进行介导。这些受体表达广泛，在糖尿病并发症相关病变部位多可检测到。ANG Ⅱ的加压作用是通过与AT1受体的结合来介导的，ANG Ⅱ激活AT1受体，导致G蛋白介导的信号传导通路激活，包括PLC-依赖的PKC激活和细胞内储存钙的释放，最后导致JAK/STAT，p21ras/Raf-1/MAPK和PLC-γ1级联激活，可诱导交感神经系统活化，导致血管收缩。

AT2对ANG Ⅱ具有相似的结合亲和力。研究发现，AT2受体可作为AT1受体的功能拮抗剂，保护机体免受ROS介导的氧化应激损伤。但是越来越多的研究发现，在糖尿病并发症的发病中，它可能具有与AT1相似的作用。有研究分别通过使用AT2受体拮抗剂和AT2-/-基因敲除小鼠实验发现，AT2受体的抑制可减轻糖尿病大血管变。高血糖可导致p53蛋白糖基化，后者与血管紧张素原的转换相关，从而导致局部组织RAAS中ANGⅡ产生增加。

血管紧张素对血管功能和结构的长期调节起着重要的作用。除循环RAAS系统的作用，局部组织RAAS系统也已被明确证实在心血管损伤中的调节作用。由于内皮细胞能同时将循环及局部组织中的ANGⅠ转换为ANGⅡ，因此被认为在心血管系统继发性结构改变如动脉粥样硬化等发病中起着极为重要的作用。内皮功能异常和氧化应激是糖尿病大血管病变发生的两个重要病理过程，而这两个过程又与循环及组织中的ANGⅡ直接相关。