儿童恶性肿瘤，无论是好发癌肿或是肿瘤的生物学特性、治疗效果等均与成人恶性肿瘤有所不同，为加强大众对儿童恶性肿瘤的关注和认知，提高医生对儿童恶性肿瘤的诊治能力，今日肿瘤特邀儿童肿瘤学专家们，推出《儿童恶性肿瘤诊治专题》。

      今日我们邀请到的是天津市肿瘤医院赵强教授，介绍儿童神经母细胞瘤诊治现状及研究进展。

       神经母细胞瘤（Neuroblastoma, NB）是起源于原始神经嵴细胞的胚胎性恶性肿瘤，为儿童最常见的颅外实体瘤，占所有儿童恶性肿瘤的8%～10%，被称为儿童肿瘤之王。其中婴儿患病率约为1例/7000人，15岁以下儿童约为10.54例/100万人，90％患儿诊断时年龄小于5岁，发病率随年龄增长而降低。近年来，随着治疗方法的不断改进，1岁以下患儿五年生存率从86％增加到95％，1～14岁患儿从34％增加至68％。

        NB在临床表现上存在极大的异质性，瘤细胞既能从未分化的恶性状态自然消退，或分化为良性细胞；也能表现为即使通过高强度、多种手段（化疗，放疗，手术，自体外周血干细胞移植，GD2抗体等）联合治疗也不能控制疾病的进展、复发。NB这种特性与其复杂的分子生物学改变密切相关。

NB的分子生物学特性

1  NB的胚系变异

       大约1%～2%的NB患者有家族史，即发生胚系变异。这些患者平均初诊年龄为9个月，约20%为多原发灶。最常见的胚系变异为ALK突变、PHOX2B突变和1 p36或11 q14-23种系缺失等。

2  NB的体系变异

       与成人癌症相比，NB体系变异特点为较低的外显子突变频率。低中危NB患儿体系变异特征为发生整个染色体的数量改变，或者倍性变为超二倍体。

       高危NB患儿体系变异特点主要包括①常发生1p、1q、3p、11q、14q、17p等节段性染色体畸变；②MYCN基因扩增（占16% ~25%）；③低频率的外显子突变，其中ALK为最常见突变，占10%，其他如 ATRX、 PTPN11、ARID1A、ARID1B等；④促进端粒延长的基因组改变。

       复发NB体系变异特点为体系突变频率增加，这使得应用二代深度测序更有意义，复发病例主要表现为RAS-MAPK信号通路活跃。

       近几年分子生物学改变已纳入评判NB预后的重要指标，其中最重要的是MYCN扩增、染色体倍性及节段性染色体改变。节段性染色体改变常见于1p、1q、3p和11q的缺失，14q和17p的获得。这些多预示着：患儿确诊时年龄较大、肿瘤处于较晚期、复发风险较高、预后较差。在无MYCN扩增的情况下，节段性染色体改变可预测局限性NB不可切除或转移性NB患儿复发。

NB的诊断标准

       具备下述一项即可确诊①肿瘤组织光镜下获得肯定的病理学诊断；②骨髓抽吸涂片和活检发现特征性神经母细胞（小圆细胞，呈巢状或菊花团状排列；抗GD2抗体染色阳性），并且伴有血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）或尿中儿茶酚胺代谢产物升高。

NB的组织病理学分类、分期及预后分组系统

       国际神经母细胞瘤病理学分类（International Neuroblastoma Pathology Classification，INPC）系统为NB组织病理学分类系统，其依据神经纤维施万细胞（Schwannian cell）基质量、神经母细胞成熟程度和神经细胞的有丝分裂-核破裂指数，将NB分为预后良好型（Favorable）和预后不良型（Unfavorable）。

       NB分期系统分为术前国际神经母细胞瘤风险组分期系统（International Neuroblastoma Risk Group Staging System，INRG）和术后国际神经母细胞瘤分期系统（International Neuroblastoma Staging System，INSS）。目前北美儿童肿瘤学组（Children’s Oncology Group，COG）以INRG分期为主，该分期体系不受手术影响，易于广泛实行。

       依据INRG分期、年龄、组织学类别、肿瘤分化程度、MYCN扩增、11q畸变和染色体倍性进行危险度分组，将NB患儿分为极低、低、中和高危组，此即为INRG危险度分组系统。根据危险度分组，给予患儿不同的治疗方案及开展各项临床试验。

NB的治疗

1  极低危组和低危组

       治疗方案包括手术、化疗、观察和放疗，其中放疗仅用于紧急治疗。为减少不良反应的发生，在保证疗效的前提下，应尽量减少治疗。

       COG-ANBL00P2研究显示，87例符合条件的低危组患儿中有83例仅观察，三年的无事件生存（EFS）率为97.7%，总生存（OS）率为100%。81% 患儿出现肿瘤自然消退。

       低危组患儿接受化疗的条件是，有症状、手术无法完全切除且疾病进展。低危组化疗药物的累积剂量应保持在较低水平，尽量减少远期不良影响。

2  中危组

       治疗方法包括：手术、化疗、观察和放疗（仅用于紧急治疗）。COG-A3961、ANBL0531、NCT00499616等临床试验，对比了中危组患儿接受手术治疗和8或4个周期的化疗，研究发现组织学预后良好者接受8个或4个周期化疗，两者OS率无明显差异（100%对96%）。中等剂量的化疗后，约一半无法切除、非转移性、MYCN不扩增的NB患儿可切除肿瘤，并且避免了长期副作用。

3  高危组

       高危组治疗包括三个阶段，诱导期（化疗和手术）、巩固期（序贯移植及针对原发肿瘤和残余转移部位的放疗）和巩固期后治疗（免疫治疗和异维甲酸）。

01  手术

      COG A3973（NCT00004188）研究比较了大于90%的切除率与小于90%切除率，两者的EFS率分别为46%和38%，局部复发率分别为8.5%和20%，但OS率无显著差异（49%对57%）。完全切除与近全切除（>90%的切除率）比较，并无明显获益。

02  化疗

       主要药物为顺铂、依托泊苷、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星、托泊替康和环磷酰胺。4个化疗周期结束后的疗效评估与整个治疗完成后的EFS率相关。

03  放疗

       按治疗计划高危组患儿需在大剂量清髓疗法（SCT）后进行瘤床放疗。放射治疗的最佳剂量尚未确定，回顾性研究显示，如果在SCT之前存在残留病灶，30～36 Gy的剂量可以实现局部控制。

       目前在NB放射免疫治疗方面的突出进展为MIBG-I 131的应用，现已进入COG 3期临床试验。MIBG即Iobenguane，是一种胍类似物，对交感神经系统和相关肿瘤组织具有特异性亲和力，是第一个获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的治疗嗜铬细胞瘤或副神经节瘤的胍类似物。131I-MIBG的优势在于可以将辐射直接作用于肿瘤细胞，而不会伤害正常细胞。

04  大剂量清髓化疗支持下的自体外周血干细胞移植

       与仅接受化疗的NB患儿相比，接受干细胞移植治疗的高危NB患儿EFS率显著改善（干细胞移植组三年EFS 率为34％，单纯化疗组为22％，P= 0.034）。现已证实，序贯移植优于单次移植。序贯移植的3年生存率为61%，单次移植为48%（P = 0.008）。序贯自体干细胞移植和单次自体干细胞移植的3年OS率分别为74%和69%。

05  靶向治疗和免疫治疗

       GD2抗体：作为目前唯一被FDA批准的治疗NB的靶向药物，GD2抗体，地努图希单抗（dinutuximab），其靶向和肿瘤表面GD2抗原结合后可被免疫细胞识别，随后注射粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）提升患儿体内的免疫细胞数量，进而白细胞、巨噬细胞和NK细胞等免疫细胞攻击并杀伤肿瘤细胞。在干细胞移植后缓解的高危NB患儿中，dinutuximab联合GM-CSF、IL-2、异维甲酸协同使用，已被证明能改善NB的EFS。4期难治性NB患儿因易发生多药耐药、无法完全清除微小残余病灶（MRD）而导致复发和死亡。近20年来的研究发现，抗GD2单克隆抗体免疫治疗是一种清除MRD和治疗多药耐药性肿瘤的有效手段。

       分子靶向治疗：依据NB的分子分型进行风险分层或靶向治疗，这是近期NB的研究热点。一项全球性、针对儿童和青少年癌症治疗2期临床试验研究，对常规化疗无效且有基因变异的实体瘤患儿进行靶向药物治疗。其中，变异类型及对应靶向药物包括：PI3K/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂LY3023414、泛成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂Erdafitinib、NTRK基因融合抑制剂拉罗替尼（Larotrectinib）、细胞外调节蛋白激酶（ERK）1/2抑制剂Ulixertinib、周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂哌柏西利、MEK抑制剂司美替尼、PARP抑制剂奥拉帕尼、间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂恩沙替尼（Ensartinib）和针对于BRAF V600突变药物维罗非尼等。

       免疫治疗：目前在靶向GD2的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）治疗复发难治性NB的研究中，采用自体活化T细胞或EB病毒特异性T细胞，制备靶向GD2的CAR-T细胞治疗NB，约50%的患儿出现肿瘤坏死或缓解，靶向GD2的CAR-T细胞治疗NB具有良好的反应性。尽管前期研究中已显示良好前景，但CAR-T治疗仍存在一些治疗难点，如肿瘤相关免疫抑制微环境等，针对技术难点的新策略、新方法仍在探索和完善中。

06  维持治疗

       二氟甲基鸟氨酸（DFMO）是一种不可逆的鸟氨酸脱羧酶抑制剂。第一阶段试验结果显示，复发或难治性NB患儿可耐受DFMO，目前正在进行一项2期试验，评估DFMO对缓解期患儿的影响，DFMO将作为NB维持治疗的一部分。

      近几年来，各种靶向治疗、免疫治疗已成为NB治疗新的研究热点，并取得了一定的进展，NB的诊断和治疗都已进入分子生物学阶段。NB的分子生物学特性复杂，需要多学科多中心协同努力、共同探索，才能使广大NB患儿充分获益。

作者 | 赵强  靳燕（天津市肿瘤医院）

编辑 | 刘婷（中国医学论坛报社）