兰海涛  四川省人民医院   撰稿

摘要

小细胞肺癌（SCLC）作为一种侵袭性强且预后较差的肺癌亚型，广泛期 SCLC 在所有 SCLC 患者中约占 70%。传统一线化疗方案虽在初始阶段能实现较高的缓解率，但患者极易产生耐药并复发，导致中位生存期较短。免疫治疗的问世，为 SCLC 的治疗开辟了新的路径。CASPIAN 研究是一项随机、开放标签、全球多中心的 III 期临床研究，主要探究度伐利尤单抗联合依托泊苷和铂类化疗（D+EP）相较于单独使用依托泊苷和铂类化疗（EP），用于既往未经治疗的广泛期 SCLC 患者的疗效与安全性。研究共纳入 805 例患者，结果显示，D+EP 组在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面表现更优，肿瘤缩小的比例也更高。敏感性分析表明，治疗 6 周、12 周、20 周时的缓解情况与 OS 和 PFS 的显著延长呈正相关，其中 12 周时的缓解情况预测价值更为突出。2021 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布的该研究 3 年 OS 数据显示，D+EP 组的 3 年 OS 率达 17.6%，这是目前免疫治疗 SCLC 的最长生存数据。CASPIAN 研究为广泛期 SCLC 的治疗提供了新的有效方案，在临床实践中具有极为重要的意义。

引言

肺癌是全球范围内发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤，而小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）在肺癌中具有独特的地位，约占肺癌病例总数的 15％ - 20％ 。在 SCLC 患者中，广泛期 SCLC 更为常见，占比高达 70％左右。与非小细胞肺癌相比，SCLC 具有高度侵袭性，其癌细胞增殖速度极快，并且在疾病早期就容易发生远处转移，这给治疗带来了极大的挑战。

在过去相当长的一段时间里，一线化疗方案是广泛期 SCLC 的主要治疗手段。以依托泊苷联合铂类为基础的化疗方案，在初始治疗阶段能够使大多数患者的肿瘤得到明显缓解，初始缓解率可达到 60％ - 80％ 。然而，令人遗憾的是，这种缓解往往难以持久，绝大多数患者在治疗后的几个月内就会出现耐药现象，随后肿瘤迅速复发。这种高复发率导致广泛期 SCLC 患者的预后极为不理想，中位生存期仅仅约为 10 个月 ，5 年生存率更是低于 5％ 。因此，寻找更为有效的治疗方案，一直是肺癌研究领域亟待解决的关键问题。

免疫治疗的出现，彻底改变了肿瘤治疗的格局，也为 SCLC 的治疗带来了新的希望。免疫治疗主要通过激活人体自身的免疫系统，使其能够识别并攻击肿瘤细胞，打破了传统手术、化疗和放疗的治疗模式。在众多免疫治疗相关的研究中，CASPIAN 研究因其显著的成果，在 SCLC 治疗领域产生了深远的影响，为临床医生治疗广泛期 SCLC 提供了极具价值的参考依据。

CASPIAN 研究的设计与实施

研究目的

CASPIAN 研究的核心目的在于全面且深入地评估度伐利尤单抗联合依托泊苷和铂类化疗（D+EP），与单独使用依托泊苷和铂类化疗（EP）相比，在治疗既往未接受过任何治疗的广泛期 SCLC 患者时的疗效和安全性。通过严谨的研究设计和数据分析，明确两种治疗方案在延长患者生存期、控制肿瘤进展以及安全性方面的差异，从而为临床医生在制定广泛期 SCLC 患者的治疗方案时，提供科学、可靠的决策依据。

研究方法

这是一项精心规划的随机、开放标签、全球多中心的 III 期临床研究。随机化过程采用了分层随机化的方法，根据患者的地理区域、是否有肝转移以及体能状态评分（ECOG PS）进行分层，确保患者能够均衡地分配到 D+EP 组和 EP 组，有效减少了因患者特征差异导致的偏倚。

开放标签的设计意味着研究者和患者都知晓所接受的治疗方案。这种设计虽然可能会受到一定的心理因素影响，例如患者对新治疗方案的期待或担忧等，但也具有显著的优势。它使得研究能够更真实地反映在临床实践中，医生和患者对不同治疗方案的接受程度和实际应用情况，便于观察和评估治疗方案在真实世界中的效果。

全球多中心的开展方式是该研究的一大特色。研究在全球多个国家和地区的众多研究中心同步进行，涵盖了不同种族、不同生活环境和医疗条件的患者。这种广泛的样本来源，极大地增强了研究结果的普适性，使得研究结论能够更好地应用于全球范围内的广泛期 SCLC 患者。

研究对象

研究共纳入了 805 例广泛期 SCLC 患者。这些患者来自世界各地，包括北美洲、欧洲、亚洲、南美洲等多个地区。入组标准严格规定，患者必须经病理或细胞学确诊为广泛期 SCLC，且在入组前未接受过针对广泛期 SCLC 的任何系统性治疗，包括化疗、免疫治疗、靶向治疗等。同时，患者的体能状态评分（ECOG PS）需为 0 - 2 分，预期生存期至少为 12 周，并且具备足够的器官功能。这些标准的设定，保证了研究对象的同质性和研究结果的可靠性，使得研究结论能够准确反映两种治疗方案在广泛期 SCLC 患者中的真实疗效和安全性。

治疗方案

在治疗方案的设置上，D+EP 组患者接受度伐利尤单抗联合依托泊苷和铂类化疗。具体治疗方案为：度伐利尤单抗在第 1 周期的第 1 天静脉输注，剂量为 1500mg，每 3 周重复一次；依托泊苷在第 1 - 3 天静脉输注，剂量为 100mg/m²，每天一次；铂类药物（顺铂或卡铂）根据患者的具体情况选择，顺铂在第 1 天静脉输注，剂量为 75mg/m²，卡铂在第 1 天静脉输注，AUC 为 5 - 6mg/mL/min，每 3 周重复一次，共进行 4 - 6 个周期。之后，继续给予度伐利尤单抗单药维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

EP 组患者仅接受依托泊苷和铂类化疗，依托泊苷和铂类药物的剂量和使用方法与 D+EP 组相同，同样进行 4 - 6 个周期的化疗。这种对比设计，能够清晰地展现出度伐利尤单抗联合化疗方案相对于传统单独化疗方案在疗效和安全性方面的优势与劣势，为临床治疗方案的选择提供直接的证据。

CASPIAN 研究的结果

生存获益显著

研究结果显示，D+EP 组患者在总生存期（Overall Survival，OS）方面取得了显著的改善。中位 OS 从 EP 组的 10.3 个月延长至 D+EP 组的 13.0 个月，风险比（HR）为 0.73，95% 置信区间（CI）为 0.60 - 0.89，P = 0.0047。这一结果表明，与单独化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗能够降低 27% 的死亡风险。在无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）方面，D+EP 组同样表现出色，中位 PFS 从 EP 组的 5.2 个月延长至 D+EP 组的 5.7 个月，HR 为 0.75，95% CI 为 0.62 - 0.91，P = 0.0032。这意味着联合治疗方案不仅能够让患者活得更久，还能在更长时间内有效地控制肿瘤的进展，显著减少疾病恶化给患者带来的痛苦和不良影响。

肿瘤缓解情况良好

从肿瘤缓解情况来看，D+EP 组展现出更高的缓解率。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1），D+EP 组的客观缓解率（ORR）达到了 67.9%，其中完全缓解率（CR）为 2.1%，部分缓解率（PR）为 65.8%；而 EP 组的 ORR 为 57.6%，CR 为 1.5%，PR 为 56.1%。D+EP 组的肿瘤缓解持续时间（DoR）也更长，中位 DoR 为 5.7 个月，而 EP 组为 4.7 个月。这些数据直观地反映出联合治疗方案对肿瘤细胞具有更强的杀伤作用，能够更有效地抑制肿瘤的生长，为患者带来更好的治疗效果。

标志性时间点的缓解与生存的关系

研究者对治疗过程中的不同标志性时间点（6 周、12 周、20 周）进行了深入分析。根据研究者评估的 RECIST v1.1 标准，将存活患者分为应答者（完全或部分肿瘤缩小）和无应答者（肿瘤未缩小）。结果发现，在各治疗组中，应答者的 OS 率和 PFS 率均显著高于无应答者。多变量模型分析显示，第 12 周时的缓解（OS 和 PFS 的 p 值 < 0.001）以及治疗和缓解的交互项（OS 的 p 值为 0.023，PFS 的 p 值为 0.004），均与较长的 OS 和 PFS 显著相关。

此外，敏感性分析表明，治疗 6 周和 20 周时观察到的数据与 12 周时相似，三个时间点的缓解均与两个治疗组的 OS 和 PFS 显著延长呈正相关 。然而，基于 OS 和 PFS 的 C-index（一致性）指数进行评估，12 周作为 CASPIAN 研究中诱导化疗完成的时间点，具有更好的预测价值。这一系列发现提示，在治疗过程中的这些标志性时间点的缓解情况，有可能作为广泛期 SCLC 患者长期生存的良好指标，为临床医生及时评估患者的预后提供了重要的参考依据。临床医生可以根据患者在这些关键时间点的肿瘤缓解情况，更准确地判断治疗效果，及时调整治疗策略，从而实现对患者的个性化治疗。

3 年 OS 数据突出

在 2021 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布的该研究 3 年 OS 数据中，度伐利尤单抗联合化疗组的 3 年 OS 率达 17.6% ，而 EP 组的 3 年 OS 率为 5.8%。这一数据成为目前为止免疫治疗 SCLC 最长的生存数据，进一步凸显了该联合治疗方案的长期疗效和优势。它表明度伐利尤单抗联合化疗不仅在短期内能够有效延长患者的生存期，控制肿瘤进展，而且在长期随访中也能持续发挥作用，为患者带来更持久的生存获益，显著改善了广泛期 SCLC 患者的预后。

对临床实践的影响

治疗方案的改变

基于 CASPIAN 研究的显著成果，临床医生在面对广泛期 SCLC 患者时，治疗方案的选择发生了重大转变。度伐利尤单抗联合化疗方案逐渐取代传统的单独化疗方案，成为广泛期 SCLC 的一种新的标准治疗选择。这一转变为患者带来了更优的生存希望，显著提高了患者的生存期和生活质量。许多临床指南也根据 CASPIAN 研究的结果，对广泛期 SCLC 的一线治疗方案进行了更新，推荐度伐利尤单抗联合化疗作为首选治疗方案。

患者管理的优化

研究中关于标志性时间点缓解与生存关系的发现，为临床医生优化患者管理提供了有力的支持。通过在治疗过程中的关键时间点（6 周、12 周、20 周）对患者的肿瘤缓解情况进行监测，医生能够及时、准确地评估治疗效果。对于在这些时间点达到缓解的患者，可以继续按照原方案进行治疗，以巩固治疗效果；而对于未达到缓解的患者，医生可以及时调整治疗策略，例如更换治疗方案、增加治疗强度或采取其他辅助治疗措施等。这种基于治疗效果的动态监测和个性化调整，能够实现对患者的精准管理，提高治疗的有效性和安全性，最大程度地为患者带来益处。

结论

CASPIAN 研究无疑是 SCLC 治疗领域的一座重要里程碑。它通过严谨的研究设计和大规模的临床实践，为我们揭示了度伐利尤单抗联合化疗方案在治疗广泛期 SCLC 患者方面的显著优势。无论是在生存获益、肿瘤缓解，还是长期生存预测等方面，该联合治疗方案都展现出卓越的效果。这些成果不仅改变了临床实践中对广泛期 SCLC 的治疗模式，为患者提供了更有效的治疗选择，也为未来 SCLC 的治疗研究指明了方向。

尽管目前我们在 SCLC 治疗上取得了一定进展，但仍有许多问题有待进一步探索。例如，如何进一步提高免疫治疗的疗效，克服部分患者对免疫治疗不敏感的问题；如何更好地筛选出能从联合治疗中获益最大的患者群体，实现精准治疗；以及如何降低治疗过程中的不良反应，提高患者的耐受性等。相信随着研究的不断深入，我们将在 SCLC 治疗领域取得更多突破，为 SCLC 患者带来更多、更有效的治疗选择，逐步改善他们的生存现状，提高生活质量。

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