胰腺癌是世界上预后最差的癌症之一，根据2018年最新的全球癌症统计，胰腺癌占全球新发癌症的2.5%，死亡占所有癌症死亡的4.5%，其致死率与发病率几乎一致，5年总生存率仅约9%[1]。2020年美国癌症协会发布的数据[2]显示，美国胰腺癌新发病例数男性居第10位、女性居第9位，死亡率居恶性肿瘤第3位。在中国，胰腺癌的发病率逐年上升，在男性中已超过膀胱癌成为排名第7位的肿瘤，且其致死率在全人群癌症相关死亡中同样排名第7位[3]。胰腺癌高转移率、高死亡率、化疗敏感低一直是困扰医学界的难题[4]。

黑种草籽是阿拉伯、南亚、东南亚、地中海、中国和一些非洲国家的传统植物活性药材，传统上被用作预防和治疗各种疾病和紊乱，包括支气管哮喘、湿疹、高血压、糖尿病、风湿病、咳嗽、支气管炎、头痛、发烧、流感、神经紊乱、胃肠道疾病、癌症和相关炎症疾病。黑种草籽的成分包括固定油(22%~38%)、挥发油(0.40%~0.45%)、生物碱(0.01%)、氨基酸和蛋白质(21%~31%)、碳水化合物(25%~40%)、皂苷(0.013%)、维生素(1%~4%)、矿物质(3.7%~7%), 以及不同成分的萜类、对异氰酸酯、柠檬烯、硫胺素、烟酸和叶酸。固定油的主要脂肪酸为亚油酸(64.6%)和棕榈酸(20.4%)，氨基酸主要包括半胱氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、天冬氨酸和精氨酸。矿物质主要包括铁、铜、锌、磷和钙[5]。挥发油含有18.4%~24.0%的百里醌(thymoquinone，TQ)，是黑种草籽发挥生物学效应的主要物质。

TQ于1960年首次被分离出来，是一种微溶于水的黄色沉积物，分子式为C10H12O2，分子量为164.204 g/mol[6]。它具有一个基本的醌类结构，由一个与苯环共轭的对取代二酮组成，苯环上2和5位添加了甲基和异丙基侧链基团。由于其特殊的化学结构，TQ具有高脂溶性、低疏水性和生物利用度低等特点[7]。当短时间暴露于光下时，TQ会明显降解。它在碱性条件下是不稳定的，其稳定性会随着pH的增加而降低。口服给药时，TQ的消除速度快，吸收速度慢[8]。鉴于上述不足尚未对其进行大量研究。然而，随着纳米颗粒技术应用的增加，TQ的药理作用开始受到更多关注。

TQ具有广泛的药理活性，包括抗氧化、抗炎、抗纤维化、抗糖尿病、抗组胺、抗癌、抗菌和抗惊厥作用。TQ的抗肿瘤作用主要包括抗增殖、诱导凋亡、抗转移、细胞周期阻滞、活性氧(ROS)等调节机制[9]。TQ抑制多种肿瘤细胞的生长，并对正常细胞没有有害影响，这使得TQ成为一种有前途的抗癌药物[10]。在动物实验[11]中，无论注射(5 mg/kg，小鼠；12.5 mg/kg，大鼠)还是口服(100 mg/kg，大鼠)，TQ未表现出毒性作用。腹腔注射TQ小鼠的半数致死剂量为104.7 mg/kg，口服为870.9 mg/kg。腹腔注射大鼠的半数致死剂量为57.5 mg/kg，口服为794.3 mg/kg。有趣的是，当以小浓度(≤10 mg/kg)给药时，TQ表现出明显的抗肿瘤作用。

1. 抑制增殖和促进凋亡

早在2006年，研究[12]就证实TQ可以限制胰腺癌细胞系PANC-1的增殖，且存在剂量依赖关系。关于TQ对胰腺癌的凋亡机制的研究，Torres提出了以下四种可能[13]：(1)TQ可以通过蛋白酶体途径下调黏蛋白4(mucins4, MUC4)表达，从而导致c-Jun NH2末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinases, JNK)和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase, p38 MAPK)通路在胰腺癌细胞中被激活，诱导细胞的凋亡。(2)TQ诱导胰腺癌细胞分泌TGF-β，进而激活TGF-β通路，下调MUC4，从而诱导胰腺癌细胞凋亡。(3)TQ可能通过刺激胰腺癌细胞中ROS的产生，进而激活JNK通路，导致胰腺癌细胞对Fas介导的凋亡敏感。此外，Narayanan等[14]证实TQ可以抑制PANC-1细胞系的活力并促进其凋亡，这可能与ROS的产生有关。(4)通过局部黏着斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)通路抑制癌细胞的迁移。众所周知，MUC4表达的降低与胰腺癌细胞的凋亡增加、运动性降低和迁移减少相关，且Fas介导的胰腺癌细胞的凋亡与JNK和p38 MAPK通路的激活相关，故MUC4的下调和TQ诱导的细胞凋亡并不是孤立事件，而是通过不同信号通路之间的复杂相互作用诱导细胞凋亡，其中MUC4起着主要作用。此外，Relles等[15]证实在胰腺导管细胞腺癌细胞系的MiaPaCa-2和ASPC-1，TQ剂量依赖性地抑制细胞增殖率，抑制细胞生存活力，并引起G0/G1期停滞，诱导细胞凋亡，并且TQ还可以上调p53，以不依赖p53的方式诱导p21表达，诱导Bcl-2相关X蛋白(BCL2-associated X, Bax)的表达，下调B细胞淋巴瘤/白血病-2 (B cell lymphoma/lewkmia-2, Bcl-2)的表达，增加Bax/Bcl-2比率。此外，TQ介导了蛋白H4乙酰化的翻译后修饰，改变了其表观遗传状态，抑制了组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)的表达，并诱导了促凋亡信号通路[16]。与上述研究结果一致的是，Mu等[17]研究也发现了TQ剂量依赖性地下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl，上调促凋亡蛋白Bax，诱导PANC-1、AsPC-1和BxPC-3细胞系线粒体释放细胞色素C，激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase, caspase)家族，导致caspase-3和caspase-9的裂解活性成分升高，促进细胞地凋亡。此外，另有研究[18]发现，胡桃酮和TQ对MIA PaCa-2胰腺癌细胞系的毒性作用随两者的浓度而改变。在10%、20% 或50% 的细胞受到影响的浓度下，胡桃酮和TQ之间存在适度的拮抗关系。在影响75% 和90% 细胞的浓度下，几乎存在累加效应。只有在95% 的细胞受到影响的浓度下才能看到适度的协同作用。

目前，TQ介导的胰腺癌细胞凋亡的机制包括：与MUC4下调相关的JNK和p38 MAPK通路的激活；ROS介导的JNK通路的激活；细胞周期阻滞；组蛋白H4乙酰化的翻译后修饰以及caspase家族的激活(图 1)。在Torres的研究[13]中，尚未直接证实TQ是否导致TGF-β通路的激活和随后MUC4的下调。然而，TGF-β被确定为细胞外基质形成和TQ经典抗纤维化作用的关键分子。TQ激活TGF-β下调MUC4在理论上是可能的，但需要进一步证实。Relles等[15]进一步证实了TQ在基因水平(p53和p31)和表观遗传水平(H4乙酰化翻译后修饰)上介导的胰腺癌细胞凋亡。与几乎不可能逆转的遗传突变相反，表观遗传变化是可逆的，因此可以接受药物干预。HDAC抑制剂(HDAC-i)已被证明在多种肿瘤类型中表现出抗肿瘤活性，抑制细胞生长并诱导凋亡。由此可见，TQ可能在不久的将来作为抗肿瘤药物在临床上使用。TQ可以影响细胞周期并促进胰腺癌细胞的凋亡，这可能与TQ的亲脂性促进其与细胞和亚细胞结构的相互作用有关[19]。令人惊讶的是，在低浓度下，胡桃酮和TQ之间存在拮抗关系[18]。这可能是由于TQ在低浓度下作为抗氧化剂(自由基清除剂)，在高浓度下作为促氧化剂。胡桃酮在癌细胞中诱导的细胞毒性通常涉及通过氧化还原激活产生ROS，这可能是胡桃酮和TQ之间拮抗作用的潜在机制。

2.抑制侵袭与转移

关于TQ与胰腺癌侵袭转移关系的研究，Wu等[20]发现TQ可浓度依赖性抑制胰腺癌细胞系Panc-1的迁移和侵袭, 同时下调NF-κB和基质金属蛋白酶9(matrix metallopeptidase 9, MMP-9)的表达。另外, TQ可明显抑制荷瘤小鼠中胰腺癌的转移, 并下调CD34、NF-κB和MMP-9在胰腺肿瘤组织中的阳性表达。Narayanan等[14]还证实TQ通过降低MMP-9的水平来抑制PANC-1细胞的迁移。众所周知，基质金属蛋白酶家族在促进肿瘤细胞迁移、细胞外基质降解和肿瘤远处转移等生物学行为过程中发挥了关键作用，其中Ⅳ型胶原酶MMP-9在降解细胞外基质蛋白中扮演着重要角色, 可调控血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，从而影响肿瘤血管的形成、侵袭和转移。NF-κB作为一种转录因子蛋白家族, 能在转录水平调控MMP-9基因, 直接影响MMP-9蛋白的表达。总之, TQ可以通过下调NF-κB和MMP-9及它们之间的相互作用来抑制体内外胰腺癌的转移。与此相一致的是，王咏梅[21]发现TQ具有抑制胰腺癌裸鼠原位移植瘤生长和转移的作用, 此作用机制可能与抑制X连锁凋亡抑制剂(XIAP)和MMP-9的表达有关。慕刚刚等[22]研究发现TQ能明显下调胰腺癌BxPC-3细胞系中FAK的表达，抑制细胞磷酸化Akt的激活，诱导FAK弥散分布于胞质，抑制黏着斑形成和F激动蛋白(F-actin)的聚合集化，通过抑制黏附斑激酶/磷脂肌醇3-激酶/蛋白激酶B(focal adhesion kinse/phosphoinositide 3 kinase/proteion kinase B, FAK/PI3K/AKt)通路的信号转导和激酶活性，浓度依赖性地抑制胰腺癌细胞的体外运动和侵袭。

胰腺癌的转移是一个多步骤和多因素的过程，包括上皮细胞极性、肿瘤细胞黏附、迁移率增加、癌细胞对基底膜的渗透等一系列变化[23]。转移的一个关键步骤是肿瘤细胞依赖于黏着斑黏附到细胞外基质上，并破坏基底膜侵入血管或淋巴管。FAK是一种参与黏着斑形成的关键激酶。FAK表达的下调可导致与肿瘤侵袭和迁移相关的广泛信号调节蛋白的变化，如细胞外基质中MMP-9活性的下调、PI3K/Akt/NF-κB信号通路抑制和F激动蛋白的解聚[24]。总之，上述研究表明，TQ可以抑制几个关键分子，如FAK、Akt、NF-κB和MMP-9，这些分子以级联方式相互作用，影响胰腺癌的转移。因此，TQ可以通过多个靶点在多个水平上调节胰腺癌细胞的侵袭和转移。

3.   增加化疗药物敏感性

诱导细胞凋亡和细胞活力的丧失是传统化疗药物杀死癌细胞的两种主要机制，不幸的是，由于对正常组织的剂量限制毒性和化疗耐药的增加, 以吉西他滨为基础的化疗药物对胰腺癌控制的影响有限。为了解决吉西他滨耐药问题，慕刚刚等研究发现TQ预处理显著增强了吉西他滨对胰腺癌的凋亡和生长抑制作用[17, 25]，其可能的机制为：(1)TQ通过抑制神经源性基因Notch同源蛋白1/Tensin Homolog磷酸酶(neurogenic locus notch homolog protein 1/phosphatase and tensin homolog, Notch1/PTEN)通路，增强胰腺癌对吉西他滨的敏感性。活化的Notch1减少和PTEN蛋白水平降低预示着较强的化疗耐药性, 吉西他滨可以诱导胰腺癌细胞中Notch1的上调，特别是Notch胞内区(notch intraCellular domain, NICD)的表达升高。TQ预处理显著降低了吉西他滨诱导的Notch1和NICD的上调，还可以恢复吉西他滨抑制的PTEN蛋白。(2)磷脂肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(phosphoinositide 3 kinase/proteion kinase B/mammalian target of rapamycin, PI3K/AKT/mTOR)信号通路参与了胰腺癌细胞的所有生存和化疗耐药的信号调节，该通路的激活和下游效应分子S6核糖体蛋白的表达可实现其化疗增敏及促进胰腺癌细胞凋亡的功能。TQ预处理明显减弱了由于吉西他滨导致的mTOR、S6和上游Akt的磷酸化。(3)NF-κB及其下游分子的失活是TQ增强吉西他滨诱导的体内抗肿瘤活性的分子机制之一。众所周知，NF-κB的激活是导致胰腺肿瘤细胞对化疗药物的凋亡作用产生特征性抵抗的原因之一，XIAP和生存素作为细胞凋亡抑制蛋白家族的成员，被NF-κB所调控，因对肿瘤细胞的纵容而被视为治疗靶点，尤其是在化疗耐药、细胞增殖和血管生成方面。研究[21]发现，与单纯吉西他滨治疗相比，TQ联合吉西他滨治疗的荷瘤小鼠NF-κB的DNA结合活性、p65的结构性磷酸化显著降低。此外，TQ还可以明显影响NF-κB下游的分子，如Bcl-2、Bcl-cl、XIAP和生存素的下调以及与凋亡相关的caspase-3和caspase-9的活性上调。TQ联合吉西他滨可以显著抑制胰腺癌组织中XIAP和MMP-9的表达，从而影响肿瘤的生长与转移。(4)TQ可以通过对细胞周期G1期阻滞的增加显示出比单用吉西他滨更强的凋亡功效。此外，与单纯吉西他滨或TQ治疗相比，TQ和吉西他滨联合治疗可以导致荷瘤小鼠的肿瘤重量显著降低，且通过体质量减轻的评估，没有观察到严重的毒性增加。

与上述研究结果一致的是，Banerjee等[26]研究发现TQ与吉西他滨或奥沙利铂联合使用可产生更大的抗肿瘤活性。这些结果与肿瘤提取物中NF-κB活性及其下游蛋白如生存素、Bcl-xL和XIAP的下调相关。此外，TQ处理可以导致胰腺癌细胞中出现裂解的caspase-3、caspase-9和聚-ADP-核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)的活性成分，激活半胱天冬酶级联反应的上游事件，释放细胞色素C，从线粒体途径诱导细胞的凋亡。不仅如此，研究还发现TQ抑制环氧合酶2 (cyclooxygenase 2, COX-2)的表达和其引起的前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)的积累。其中，COX-2在胰腺癌中抑制细胞凋亡、增强细胞生长和血管生成，因此其被认为是药物开发的推定靶标。此外，该研究还发现，TQ联合吉西他滨处理可以导致G0-G1期的细胞群增加，而TQ联合奥沙利铂却增加了S期的阻滞及G2-M期的细胞比例降低。此外，TQ与吉西他滨或奥沙利铂的组合显著减低荷瘤小鼠肿瘤的重量，并抑制局部侵袭和淋巴结转移。

另外，Pandita等[27]的研究也证实，与单用吉西他滨相比，TQ与吉西他滨联合应用可让胰腺癌细胞存活率下降50%以上。在胰腺癌异种移植模型中，TQ与吉西他滨的联合应用对肿瘤重量的影响产生了更高的效率(约80%)。此外，联合用药也可降低胰腺癌细胞丙酮酸激酶同工酶(pyruvate kinase isozyme type M2，PKM2)的表达，而PKM2是胰腺癌产生“Warburg效应”的关键酶，以促进对葡萄糖摄取和减少氧消耗，从而保证胰腺癌细胞的生长。另外有学者在TQ、小分子RNA和吉西他滨三者之间的关系上做了初步研究发现，低剂量的吉西他滨细胞毒性和凋亡潜力通过转染miR-101与miR-24-2或联合应用TQ，在吉西他滨敏感细胞系和耐药细胞系均起到了协同作用。这两种microRNA以及TQ在癌细胞系中的协同机制涉及Pro-caspase-3和PARP表达的增加以及PKM2活性的下降[28]。另外，吴志豪等[29]也发现TQ可有效增强吉西他滨对胰腺癌细胞增殖的抑制作用，其协同作用以诱导细胞凋亡方式为主。

TQ增加化疗敏感性的主要作用机制包括阻断Notch1/PTEN、PI3K/Akt/mTOR和NF-κB信号通路、降低PKM2表达和抑制Warburg效应。有趣的是，mTOR阻断剂依维莫司可以通过阻断PI3K/Akt/mTOR信号通路来抑制Warburg效应，从而降低胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性[30]。这表明TQ还可能通过介导PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制Warburg效应，从而影响吉西他滨的敏感性，但需要进一步的实验证实，这也反映了TQ在吉西他滨敏感性中的作用机制是多靶点且相互关联的。此外，在评估促进胰腺癌细胞凋亡的机制时发现，TQ也可以影响细胞周期并调节Bax和Bcl-2的表达，这表明TQ与吉西他滨在促进细胞凋亡的机制方面发挥协同作用。值得注意的是，TQ联合吉西他滨可以增加G0~G1期的细胞数量。然而，当与奥沙利铂联合使用时，TQ可以增加S期的细胞周期阻滞。TQ阻止细胞周期M期的进展是由抑制生存素导致的，并引起细胞凋亡。然而，关于吉西他滨和奥沙利铂不同阻滞周期的原因研究有限，推测不同的化疗药物可能在细胞分裂周期中具有不同的靶点。

4.抗炎作用

TQ剂量和时间依赖性地显著降低单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)、TNF-α、白细胞介素和Cox-2在胰腺导管细胞癌中的合成。关于MCP-1的研究，其可以促进单核细胞或巨噬细胞的募集，而TQ主要通过抑制其启动子的内源活性来降低MCP-1的表达。NF-κB和TNF-α与癌症进展有关，肿瘤内的免疫细胞或其他基质细胞会释放这些炎性细胞因子，从而导致MCP-1的产生并放大单核细胞的募集，而TQ通过抑制胰腺癌细胞中组成型NF-κB和TNF-α对其介导的活化及从细胞质到细胞核的转运，来抑制这些因子发挥作用[31]。TQ对NF-κB、TNF-α和其他炎症介质的强效抗炎作用有望成为胰腺癌的预防和治疗策略。

MCP-1是引发炎症的关键趋化因子之一，也是恶性肿瘤免疫反应的关键因素。MCP-1在炎症和免疫调节中发挥双重作用。目前已发现较高的血清MCP-1水平与胰腺癌组织的巨噬细胞浸润增加以及良好的预后和总生存率相关。胰腺癌和恶病质患者的MCP-1水平也很高，并成为胰腺癌的预后指标之一[32]。TQ对MCP-1的抑制作用从抗炎和免疫调节两方面抑制胰腺癌的发生和发展。

5.抑制血管生成

关于TQ与肿瘤血管生成的关系，研究[33]发现TQ可能通过抑制Ki-67、CD34和VEGF在胰腺癌细胞与组织中的表达，来抑制体外血管内皮祖细胞小管的形成，从而影响胰腺癌血管的生成。另外，TQ可下调胰腺癌细胞MMP-9的表达，而MMP-9还可调控VEGF, 从而影响肿瘤血管的生成[20, 21]。

如果肿瘤的大小超过1~2 mm，就需要持续的血液供应来维持其生长。一旦肿瘤细胞具有诱导血管生长的能力，肿瘤生长就会变得具有侵略性，并促进肿瘤的侵袭和转移。内皮祖细胞是多种内皮细胞的前体，是来源于骨髓的干细胞，具有增殖和分化为成熟内皮细胞的能力。内皮祖细胞在肿瘤血管生成中起重要作用。TQ不仅在分子水平上降低了VEGF的表达，而且在体外直接抑制肿瘤血管生成。因此，TQ可以用作肿瘤治疗中的新血管生成抑制剂。

6.TQ类似物和载体

Banerjee等[34]采用了不同的策略，先合成3-氨基TQ作为初始构件，然后分别与2, 3, 4-三羟基苯甲醛和2, 3, 4-三氟苯甲醛合成其衍生物ATQTHB与ATQTFB。与TQ相比，TQ衍生物分别表现出与COX-2的活性位点对接的最佳结合效能，并且对肿瘤细胞具有更优越的抑制作用。TQ类似物TQ-4A1、TQ-5A1和TQ-2G比亲本TQ对胰腺癌细胞的凋亡更有效，并可以导致NF-κB的DNA结合效应下调，抑制NF-κB活性及其下游蛋白如生存素、Bcl-xL和XIAP，影响细胞周期(G2/M细胞周期停滞)，此外还可以有效抑制COX-1和COX-2酶活性，提高caspase-3的活性并释放细胞色素C。此外，从奥沙利铂和吉西他滨的敏感性方面，TQ类似物TQ-2G和TQ-5A1相对于类似物TQ-4A1显示出更好的效果，并且也优于亲本TQ增强化疗药物敏感性的效果。另有研究[35]发现，以D1T (TQ的阳离子脂质体制剂)作为载体，TQ可在体内有更大的吸收率、更高的血浆浓度和生物利用度、更小的分布容积和更容易的清除率，显著提高了对胰腺肿瘤的抑制作用。

为了提高TQ的生物利用度，其载体逐渐发展起来，并且不仅仅局限于胰腺癌方面。由于TQ的生物利用度和疏水性较差，Ballout等[36]将TQ封装在纳米颗粒中以改善其传递效率，发现TQ纳米颗粒制剂显示出了明显改善的抗癌和抗炎活性。为了提高TQ的临床效率，研究人员制定了一种包含TQ和固体脂质纳米粒子(SLN)的胶体载体，在大鼠亨廷顿病的治疗中，TQ负载的固体脂质纳米粒子(TQ SLN)表现出比TQ更强的效果[37]。此外，与TQ悬浮液相比，TQ SLN在治疗扑热息痛诱导的肝硬化方面具有更强的疗效和更好的药物稳定性[38]。TQ负载的纳米结构脂质载体(TQ NLC)具有比TQ更强的抗增殖活性和诱导乳腺癌及宫颈癌细胞周期停滞的能力[39]。TQ NLC还可以提高TQ的胃黏膜保护活性，并防止乙醇诱导的溃疡的形成[40]。TQ负载的磷脂纳米结构(PNC)已证明显著增强了肝脏保护作用[41]。使用可生物降解的亲水聚合物[如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)]合成TQ包封的纳米颗粒，以克服TQ的水溶性差、热和光敏感性以及最小的全身生物利用度，可以大大提高抗肿瘤的功效[42]。为了在没有任何毒性的情况下利用TQ的抗氧化性能，Verma合成了对氨基苯基-1-硫代-β-吡喃半乳糖苷包覆的N-异丙基丙烯酰胺纳米颗粒，然后将TQ包封在其疏水核中，该方法大大提高了TQ的效率[43]。此外，负载环糊精纳米颗粒也可以改善TQ的溶解度及抗肿瘤增殖活性[44]。上述研究表明，使用纳米颗粒作为TQ载体可以显著提高TQ的生物利用度并保持其稳定性。此外，脂质也可以作为TQ载体。一项关于TQ和乳腺癌的研究[45]发现, 将TQ包封在脂质体中可以保持其稳定性，提高其生物利用度，并增强抗癌活性。

尽管TQ具有很好的抗癌作用，但其临床应用主要受限于其疏水性、生物利用度差、溶解度低、对光和pH敏感以及与血浆蛋白结合的能力低，这阻止了其到达靶向肿瘤部位。为了克服这些限制，目前已经开发了基于纳米粒子的载体，包括聚合物、脂质体和铌体载体、SLN和NLC。纳米颗粒具有许多优点，包括增强生物降解性、可控或持续释放、体积小以及与组织和细胞的生物相容性，这使它们成为TQ最适合的载体。此外，纳米颗粒对TQ的包裹提供了化合物荧光标记的可能，这将允许追踪其进入途径、转运机制和细胞内分布。鉴于这些优势，TQ纳米颗粒制剂会比TQ更有可能应用于临床。

7.讨论

多年来，胰腺癌的高死亡率和化疗药物耐药性一直是威胁人类健康的一大难题，而胰腺癌的外科治疗已经发展到瓶颈阶段且并未达到理想的治疗效果，因此迫切需要发现一种药物能够控制胰腺癌的进展[46-48]。在过去的二十年里，生物学家从植物中提取有效成分来治疗癌症已经获得了显著的进展，而TQ就是最典型的代表之一。在对人体正常细胞没有任何有害的前提下，TQ在多种癌症中显示出了卓越的抗肿瘤作用, 其中对胰腺癌的研究更引起了广泛的关注[49]。

TQ可以通过抑制癌细胞增殖、促进癌细胞凋亡、抑制侵袭与转移、增强化疗药物敏感性、抗炎等方面发挥对胰腺癌的抗癌作用。TQ的这些抗癌机制主要涉及NF-κB通路、PI3K/AKT通路、Notch通路、TGF-β通路、JNK和p38 MAPK等多通路分子之间的相关作用，以及调控细胞周期、影响MMP-9表达和PKM2活性等。有兴趣的是，在这些不同的抗癌机制中，存在着许多相似的关联。例如在TQ促进凋亡、抑制侵袭和转移、增加化疗敏感性及抗炎机制上，均与抑制NF-κB及其下游分子有关。在促进凋亡和增加吉西他滨化疗敏感性的机制中都离不开对G0/G1细胞周期的阻滞。在抑制侵袭转移和血管生成上，又均与对MMP-9和VEGF的调控有关。这些都说明了TQ对胰腺癌的抗癌作用既是多方位却又相互关联的。TQ对药物的协同作用也可能有助于解决耐药性。目前，对TQ和胰腺癌的研究主要局限于对其分子机制的实验室研究；然而TQ载体的发现为其临床应用铺平了道路。预计在不久的将来，TQ的研究将从实验阶段转向临床试验。