10月1日~5日，第54届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会在德国柏林隆重举行。德国柏林时间10月4日，勃林格殷格翰和礼来公布了利格列汀CARMELINA^®心血管结局试验完整结果以及恩格列净联合胰岛素治疗1型糖尿病患者EASE III期试验结果，引起了广泛关注及讨论。

会议期间，本报记者就CARMELINA研究结果解读及意义特别采访了澳大利亚多伦多大学Bernard Zinman教授、勃林格殷格翰全球医疗卫生事务总监Max von Eynatten博士及北京协和医院肖新华教授。以下为相关研究及采访精粹内容，以飨读者。

• 研究速递

• CARMELINA长期心血管结局试验

CARMELINA试验是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，入组了来自27个国家逾600个试验中心的6979例成人2型糖尿病患者，研究中位随访时间为2.2年。研究旨在评估标准治疗方法联合利格列汀（每日一次5mg）与安慰剂相比对于心血管高风险的2型糖尿病患者心血管结局的影响，其中大多数患者同时患有肾脏疾病。与目前报道的其他针对2型糖尿病患者的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂心血管结局试验相比，CARMELINA试验的入组人群广泛，大部分患者都具有心血管疾病或心血管高危因素。此外，入组人群纳入了数量最多的肾功能受损患者。

CARMELINA试验达到了主要研究终点，结果显示，标准治疗方法联用利格列汀展示出与安慰剂相似的心血管安全性，两者在心衰住院率方面无差异，利格列汀的总体安全性与既往数据保持一致，没有发现新的安全性信号。CARMELINA试验同时包括了一项关键次要肾脏复合终点，展示出利格列汀与安慰剂相似的肾脏安全性。同时与安慰剂相比，利格列汀可显著减少微血管事件和蛋白尿进展*。

• EASE III期试验

EASE III期试验包括两项国际多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验（EASE-2及EASE-3），旨在研究每日一次恩格列净作为成人1型糖尿病患者胰岛素疗法辅助治疗的有效性、安全性和耐受性（目前恩格列净尚未获批用于此适应证）。

EASE -2试验评估了采用10 mg和25 mg恩格列净联合胰岛素治疗患者52周的效果，EASE -3试验评估了采用2.5 mg、10 mg和25 mg恩格列净联合胰岛素治疗患者26周的效果。结果显示，恩格列净有效降低了患者的糖化血红蛋白（HbA1c），并且在次要研究终点上也有积极结果，包括体重减轻、血压降低、每日使用胰岛素量下降。此外，持续血糖监测数据显示，恩格列净组患者的血糖波动性得以改善，血糖在正常值范围的时间延长，但2.5 mg剂量组数据尚有限。

在恩格列净治疗组中，研究者报告的低血糖事件（包括严重低血糖）的风险未见增加。2.5 mg恩格列净组发生的糖尿病酮症酸中毒（DKA）事件数量与安慰剂组相当，10 mg 与25 mg组的DKA风险高于安慰剂组。除了 DKA 的发生率外，EASE试验观察到的安全性数据与既往针对成人2型糖尿病患者报告的安全性数据基本一致。

• 专家访谈
  

Bernard Zinman教授：标准治疗联用利格列汀治疗心血管和/或肾病高风险的2型糖尿病患者再添新证 

Bernard Zinman教授（多伦多大学医学系教授，多伦多西奈山医院Lunenfeld-Tanenbaum研究所高级科学家）

CARMELINA试验为非劣效性设计，其主要研究终点为3P-MACE（至首次发生相关事件的时间），包括心血管事件死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中。同时，CARMELINA试验预设肾脏复合终点作为关键次要终点。除此之外，研究还特别关注药物对患者心衰风险的影响。鉴于SAVOR研究结果显示沙格列汀使受试者因心衰住院风险升高27%，所以美国食品药品监督管理局（FDA）等监管机构对DPP-4抑制剂对患者心衰风险的影响尤为关注。

10月4日公布的CARMELINA试验结果令人振奋，结果显示，利格列汀与安慰剂在主要研究终点3P-MACE上未见显著差异，达到了研究预设的非劣效性指标。同时，CARMELINA试验纳入了超过20%的已有心衰患者，结果显示，利格列汀与安慰剂相比并未增加患者因心衰住院风险，这表明了利格列汀在心血管方面的安全性，也表明其不会增加心衰风险。在肾脏安全性方面，利格列汀与安慰剂相比在肾脏复合终点未见显著差异。值得关注的是，在微血管复合终点中的蛋白尿进展方面，利格列汀较安慰剂显示出显著延缓作用。

CARMELINA试验结果显示，利格列汀是一种对心肾均无不良影响的安全有效的药物，可尽早用于更广泛的糖尿病患者人群中。同时，针对存在心血管疾病及肾功能不全的患者，可便捷地使用利格列汀（每日1次，5mg），而无需因肾功能下降而调整剂量。

Max von Eynateen博士：利格列汀安全有效，治疗更广泛2型糖尿病人群值得期待

Max von Eynatten博士（勃林格殷格翰全球医疗卫生事务总监）

通常来说，心血管疾病是2型糖尿病患者的主要并发症，约50%的2型糖尿病患者最终死于心血管并发症，因此，探讨DPP-4抑制剂对患者心血管疾病风险的长期影响至关重要。但既往研究忽视的一个问题在于，除心血管疾病外，半数的糖尿病患者存在肾功能不全，而这部分临床常见的2型糖尿病人群在既往心血管结局试验中未得到充分研究，CARMELINA试验则针对这部分人群展开研究，以期探讨利格列汀对广泛2型糖尿病患者人群的心血管及肾脏安全性。

本届EASD年会上，美国糖尿病协会（ADA）与EASD联合发布了《ADA/EASD 2型糖尿病高血糖管理共识报告》，新共识强调在2型糖尿病药物治疗方面，推荐优先选择具有心血管结局证据的降糖药物，例如具有心血管获益的钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂或胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），对于有额外降糖需求的患者，推荐继续使用DPP-4抑制剂。CARMELINA试验作为目前唯一具有预设肾脏结局的DPP-4抑制剂的CVOT研究，-显示了药物的心血管及肾脏长期安全性，为利格列汀的临床应用提供了更全面的安全性证据。

除CARMELINA试验之外，利格列汀心血管结局研究还包括一项CAROLINA试验，这两项研究涵盖了2型糖尿病的疾病全程。CAROLINA试验聚焦2型糖尿病早期，患者用药单一且并发症风险较低，而CARMELINA试验人群的2型糖尿病病程较长，患者用药种类多且可能已出现肾功能不全。除此之外，CAROLINA研究首次头对头比较了DPP-4抑制剂利格列汀及格列美脲的心血管安全性，将为回答二甲双胍治疗后的用药选择问题提供循证证据。目前，CAROLINA试验已基本完成，结果将在明年公布，值得期待。

肖新华教授：CARMELINA研究人群覆盖范围更广，心肾双“安全”

肖新华教授（北京协和医院教授、中华医学会糖尿病学分会常委兼营养学组组长）

糖尿病并发症是威胁患者生命的主要风险，包括心血管并发症及其他慢性并发症。其中，慢性肾功能不全在2型糖尿病患者中较为常见。针对这部分存在肾功能损伤的2型糖尿病患者，在选择治疗药物时，除达到有效血糖控制作用外，还需要关注药物对肾脏功能的影响，选择对肾脏无毒性、不增加肾脏负担的药物。

本届EASD年会公布了CARMELINA试验的完整结果。与既往二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的CVOT试验设计相比，CARMELINA试验具有独特的设计特点。第一，CARMELINA试验是一项大规模随机、双盲、多中心研究，涉及人群范围较广，受试者人数近7000人，来自欧洲、南美、北美及亚洲包括中国地区。第二，CARMELINA试验纳入了高心血管疾病风险人群，约60%的受试者具有心血管疾病，其他40%的受试者具有心血管疾病高危因素，特别值得注意的是，研究纳入了超过20%已存在心衰的患者。第三，与既往DPP-4抑制剂CVOT研究不同，CARMELINA试验还纳入不同肾脏功能人群，除了肾功能正常患者,近60%患者的肾小球滤过率（eGFR）＜60ml/（min·1.73 m²）；近80%的患者有白蛋白尿，其中近一半的患者为大量白蛋白尿。

CARMELINA试验结果显示，在标准治疗基础上，联用利格列汀具有与安慰剂相似的心血管安全性，利格列汀的心血管安全性再次得到验证。同时，在关键次要肾脏复合终点方面，利格列汀也显示出与安慰剂相似的肾脏安全性，同时延缓蛋白尿的进展, 这预示着各种程度肾功能状态包括肾功能不全的糖尿病患者均可以安全使用利格列汀。

糖尿病并发症需防治并重，除在老年多并发症糖尿病患者中使用利格列汀等对心肾功能无影响的药物外，对于糖尿病早期患者，临床也应尽早使用这类安全有效的药物，以达到延缓并发症的作用。2017年，利格列汀等DPP-4抑制剂已进入国家医保目录，这大大降低了患者的用药经济负担，提高了药物可及性，对于我国糖尿病患者而言是一个福音。

注：*利格列汀中国说明书批准内容未包含微血管事件和蛋白尿进展。

编辑 | 阅溪 （中国医学论坛报）