2017年，免疫检查点抑制剂（ICI）第一次获批用于高度微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）肿瘤的治疗，MSI-H/dMMR也成为第一个“泛瘤种”肿瘤标志物。今天就和大家一起现将ICIs在MSI-H/dMMR肿瘤中的临床证据做一梳理。

在DNA复制过程中会出现错配错误，而MMR系统就充当了可以识别这些错配错误的安全保障体系，将错配的碱基对进行剪切，并合成新链进行修复。MMR系统包括MLH1，MSH2，MSH6和PMS2等蛋白成员。

人体内整个基因组有很多短串联重复序列区域，这些重复DNA区域被成为“微卫星”，在复制过程中易于滑动而出现错误，因此非常依赖于MMR系统进行修复。当MMR系统出现异常时，引起dMMR，不能对微卫星复制错误进行识别和修复而造成MSI，就有可能导致移码突变，引起肿瘤相关基因出现异常，进而诱导癌症的发生和发展。

MSI-H/dMMR在结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）中最为常见，约占CRC中的15%。dMMR常见于两种情况，一种是MMR基因发生胚系突变导致遗传性肿瘤易感综合征——林奇综合征（Lynch Syndrome），约占CRC中的3%，另一种则是MMR基因表观修饰失活引起的散发病例，以MLH1基因启动子甲基化最为常见，约占CRC的12%。此外，MSI-H/dMMR也见于子宫内膜癌，卵巢癌，胃癌等其他肿瘤。

转移性MSI-H/dMMR肿瘤通常预后劣于错配修复完整（pMMR）肿瘤，对常规化疗的敏感性更差。然后失之东隅，收之桑榆，近年研究显示，由于识别和修复自发突变缺陷，dMMR肿瘤的体细胞突变高达pMMR肿瘤的10~100倍。此外，dMMR肿瘤具有明显的淋巴细胞浸润，肿瘤微环境还强烈表达PD-L1，CTLA-4，LAG-3和IDO等配体，因而产生“非自身”的免疫源性抗原，可能对ICIs非常敏感。

后续进行的一系列研究也确实证实了这个假说。

2015年，KEYNOTE-016研究首次报道帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR的转移性CRC（mCRC）及非CRC肿瘤中的临床活性，结果发表在《新英格兰医学杂志》上。这是一项2期研究，41名MSI-H/dMMR mCRC（队列A），pMMR mCRC（队列2）和MSI-H/dMMR非CRC肿瘤（队列C）的患者接受帕博利珠单抗10 mg/kg Q14d治疗，结果显示dMMR mCRC中，客观缓解率（ORR）达到40%（4/10），20周无进展生存（PFS）率达到78%，队列C的疗效类似，ORR 71%，20周PFS率67%。而pMMR mCRC患者的ORR为0，20周PFS率11%。研究初次证实MMR状态可以预测ICI的临床获益。

之后开展了KEYNOTE-164研究。接受过≥2线标准治疗（队列A，n=61）和≥1线治疗（队列B，n=63）的MSI-H/dMMR mCRC患者接受帕博利珠单抗200 mg Q3W治疗2年。两队列分别随访31.3个月和24.2个月，ORR都是33%，中位反应持续时间（DoR）未达到，中位PFS期分别是2.3个月和4.1个月，中位总生存（OS）期分别是31.4个月和未达到，而3~4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅16%和13%。基于这些研究结果，2017年5月，美国食品与药物管理局（FDA）批准帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR mCRC的二线治疗。

同年，CheckMate 142研究也公布了结果。74例至少接受过一线标准治疗进展后的MSI-H/dMMR mCRC患者接受纳武利尤单抗3 mg/kg Q2W直至疾病进展，中位随访12.0个月后，ORR达到31.1%，68.9%的患者疾病控制超过12周，34.8%的患者疾病反应超过12个月，12个月PFS率50.4%，OS率为73.4%。无论PD-L1表达，肿瘤BRAF/KRAS突变状态和林奇综合征病史，患者都有反应。2017年7月，纳武利尤单抗获得FDA批准用于MSI-H/dMMR mCRC的二线治疗。

CheckMate 142研究的一个双免疫治疗队列在2018年公布了结果。119名经治的MSI-H/dMMR mCRC患者接受了纳武利尤单抗3 mg/kg+伊匹木单抗1 mg/kg Q3W×4周期，之后纳武利尤单抗3 mg/kg Q2W治疗。中位随访13.4个月，ORR达到55%，12月PFS率71%，12月OS率85%。不良反应可控，3~4级TRAE发生率32%。非直接对比显示联合方案似乎比单药方案具有更好的疗效，获益风险比良好。2018年，FDA加速批准了联合方案用于MSI-H/dMMR mCRC的二线治疗。

目前一些国产免疫药物在MSI-H/dMMR肿瘤中的研究也在进行。替雷利珠单抗治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的1/2期研究中，12名可评估的mCRC患者ORR 29%，其他疗效数据尚在成熟中。

2020年，帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/dMMR mCRC的KEYNOTE-177研究荣登《新英格兰医学杂志》。研究中，307名初治患者随机接受帕博利珠单抗 200 mg Q3W治疗或化疗（氟尿嘧啶类±贝伐珠单抗/西妥昔单抗），中位随访32.4个月进行第2次中期分析，两组的中位PFS分别是16.5个月 vs 8.2个月（HR 0.60，P=0.0002），推测24个月随访的平均生存为13.7个月对10.8个月，ORR 43.8%对33.1%，24个月时83%和35%的患者依旧持续反应。3级以上TRAE分别是22%对66%。由于帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/dMMR mCRC可显著延长PFS，且不良反应更低，2020年6月，FDA批准了帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/dMMR mCRC患者的适应证。

CheckMate-142双免疫一线治疗45例患者的探索结果也在去年ASCO上进行了更新。中位随访29.0个月，研究者评估的ORR 69%，中位DoR未达到，71%的患者反应持续超过12个月，24个月的PFS率74%，OS率79%。目前纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗MSI-H/dMMR mCRC的3期研究正在进行中，结果拭目以待。

MSI/MMR状态的发现是免疫治疗史乃至整个肿瘤治疗史的巨大突破，体现了精准医学的精要，使得不分瘤种、分型而治成为可能。而MSI-H/dMMR肿瘤的最佳治疗模式依旧值得持续探索。

来源：一嘉医课