乳腺癌的发生和发展受到雌激素受体（ER）和人表皮生长因子受体（HER2）信号通路的显著影响。超80%的乳腺癌患者表现为ER+和/或PR+，抗雌激素治疗给这些患者带来了益处，但大量患者出现了新发和获得性抗药性，这显著限制了其在临床上的最佳使用。有证据表明，人表皮生长因子受体2（HER2）过度表达导致了雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌对内分泌治疗的抵抗。本文将讨论HER2在内分泌治疗产生耐药性中的作用。

一些研究评估了HER2过表达对转移环境中内分泌抵抗的影响，报告了相互矛盾的结果。部分研究表明，HER2过表达与内分泌治疗的高失败率和低反应性相关，而其他研究没有找到足够的证据来验证这种关联。研究者对ER和HER2状态判定方法的不同可能可以解释研究结果的不一致性。

为了克服研究之间的不一致性，De Laurentiis等人对8项临床试验进行了荟萃分析，包括1900多名ER+或ER未知的乳腺癌患者，以获得HER2过表达与内分泌治疗反应之间相关性的总体汇总估计。结果显示，所有研究的相对危险度（RR）汇总估计值为1.45（95% CI：1.34–1.57；P<0.00001），这表明HER2过表达与内分泌治疗失败之间存在显著相关性。异质性检验（P=0.27）表明，个体研究之间的差异可能是偶然的，合并数据是一种合适的方法。有趣的是，尽管选择了内分泌治疗，HER2过表达和治疗失败之间的相互作用仍然存在。他莫昔芬相关研究的RR为1.48（95% CI：1.29-1.70；P<0.00001；异质性检验=0.09），与其他内分泌药物有关的研究RR则为1.43（95%CI：1.30-1.58；P<0.00001，异质性检验=0.64）。这些结果表明，与HER2未过表达的患者相比，转移性乳腺癌和HER2过表达患者对内分泌治疗的反应相对较低。

相较术后辅助治疗，新辅助治疗的优势在于，患者的原发肿瘤在治疗过程中仍然存在，因此可以通过测量肿瘤体积的变化来获取临床疗效结果。新辅助治疗的时间较短，可以直接对接受治疗的病变进行HER2和ER状态的评估，并测量反应。而且，可以随着时间的推移，采集匹配的连续肿瘤样本，以研究治疗期间的动态生物学变化。这些数据提供了一个独特的机会来比较在整个治疗过程中对早期反应和耐药性的分子和临床决定因素，以及可能决定内分泌反应性的分子特征的变化。

由于不同类型内分泌治疗之间药理活性的差异，一项新辅助研究表明，治疗药物的选择可能会影响HER2过表达肿瘤的反应性。相较转移性乳腺癌的内分泌治疗相关研究，新辅助内分泌治疗相关研究间的结果争议较小，为HER2在他莫昔芬耐药性中的作用提供了确凿证据。总的来说，ER+/HER2+肿瘤患者对他莫昔芬的临床反应比ER+/HER2-肿瘤患者差，但它们对芳香化酶抑制剂（AIs）仍然有反应。IMPACT研究显示，相较阿那曲唑，HER2过表达患者接受他莫昔芬治疗的临床反应率更低（22% vs 58%；P=0.18）。

除临床反应外，内分泌治疗对肿瘤增殖的影响也被作为新辅助临床研究的生物学终点。一项研究表明，即使在观察到临床反应的情况下，ER+/HER2+肿瘤在AIs治疗期间对肿瘤增殖的抑制也要小得多（Ki67抑制率：45% vs 89.1%；P=0.0001）。在IMPACT研究中使用Ki67评估生物学效应，结果显示，相比HER2过表达患者，HER2-患者接受他莫昔芬或阿那曲唑治疗后，Ki67的抑制更为显著。

大多数研究表明，HER2过表达的早期乳腺癌患者从他莫昔芬辅助治疗中的获益小于HER2-患者，他莫昔芬治疗HER2过表达患者失败的风险更大。然而，也有一些研究显示了相互矛盾的结果：基于HER2状态，他莫昔芬辅助治疗的无病生存率和总生存率没有显著差异。

近年来，更多学者研究了HER2状态对AIs辅助治疗疗效的影响。乳腺癌国际协作组（BIG）1-98试验评估了HER2状态对早期乳腺癌患者他莫昔芬和来曲唑获益的影响。研究结果显示，无论HER2状态如何，来曲唑均较他莫昔芬改善了无病生存期（DFS）（HER2阴性：HR=0.72，95% CI：0.59-0.87；HER2阳性：HR=O.62，95% CI：0.37-1.03），因此，HER2状态不应被视为来曲唑优于他莫昔芬的选择标准。

双盲、随机、大规模的激素受体阳性（HR+）早期乳腺癌辅助治疗试验（ATAC研究）评估比较了他莫昔芬单药与阿那曲唑单药治疗5年的疗效和安全性，并分析了患者HER2状态与至复发时间（TTR）的关系。试验结果显示，HER2+患者亚组观察到更短的TTR。接受阿那曲唑治疗的患者，HER2+组和HER2-组患者的5年复发率分别为19.8%和5.9%（HR=2.25，P=0.0018）；接受他莫昔芬治疗的患者，HER2+组和HER2-组患者的5年复发率分别为18.8%和9%（HR=3.27，P＜0.0001）。该结果与阿那曲唑新辅助治疗的IMPACT试验并不一致，因此，虽然新辅助性AIs治疗对大多数ER+/HER2+乳腺癌患者有效，但持续的肿瘤增殖状态可能提示了早期耐药性，这种耐药性可能在疾病后期才表现出来。

结合三项随机试验（ATAC、BIG 1-98和TEAM）的数据进行荟萃分析，结果显示，对于HER2-患者，前期可观察到AIs治疗带来的获益优于他莫昔芬；对于HER2+患者，在前2~3年AIs和他莫昔芬的获益则无显著差异。但值得注意的是，所有试验中HER2+组存在较大的异质性。此外，另一项荟萃分析（EBCTCG）结合了AIs与他莫昔芬的五项比较数据，结果显示，无论HER2状态如何，AI治疗都优于他莫昔芬。

HR+/HER2+乳腺癌对内分泌治疗的耐药存在较大异质性，可能取决于个体患者的遗传背景、内分泌药物的选择和耐药类型。足够的证据表明HER2过表达是内分泌耐药的一个重要因素。然而，肿瘤生长的刺激不仅仅是ER和HER2之间串扰的结果，而是更复杂网络的相互作用。

内分泌耐药后的治疗策略正在研究中，Ciruelos等在ER+/HER2+转移性乳腺癌中联合应用内分泌治疗、抗HER2双靶及CDK4/6抑制剂；Pistilli等报道，在接受内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗后进展的ER+/HER2低表达转移性乳腺癌患者中，应用内分泌治疗+zenocutuzumab（MCLA-128），患者的内分泌敏感性恢复了17%。此外，AIB1过表达与HER2+乳腺癌对他莫昔芬的耐药相关，这表明AIB1可能是一个潜在的治疗靶点。