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成果名称：砷暴露与瘙痒：来自观察性、干预性和孟德尔随机化研究的证据
发表期刊：《过敏》［Allergy，IF（2022）：12.4］
通讯作者：沈敏学、粟娟、陈翔
第一作者：肖易、黄晓燕
主要作者单位：中南大学湘雅医院
该研究针对湖南砷尾矿居民瘙痒地方性流行的现象，通过5个不同研究，循序渐进地阐明了慢性砷暴露与瘙痒的因果关系并揭示其生物标志物，证实了阻断其受体改善瘙痒的效果，实现了揭示规律、证明病因到临床转化的闭环。
瘙痒是三氧化二砷的药物不良反应之一，但砷暴露与瘙痒之间的有因果尚未被证实。该研究针对湖南石门砷尾矿居民瘙痒的地方性流行现象，首先通过横断面研究揭示发现毛发砷浓度与瘙痒程度评分呈暴露-反应关系，每1μg/g砷增加11%中/重度瘙痒的风险（P=0.012）。
第二，通过孟德尔随机化分析明确砷代谢指标——尿甲基砷酸（MMA，未充分解毒）和二甲基砷酸（DMA，充分解毒）的遗传分数与特发性瘙痒的因果关系，发现MMA是瘙痒的危险因素（OR=1.043，P=0.029），而DMA是保护因素（OR=0.904，P=0.077）。
第三，通过病例对照研究发现血清β-内啡肽是瘙痒的生物标志物（P<0.001），而组胺、IgE等8种常见瘙痒标志物均未呈现剂量-反应关系。
第四，动物实验显示亚砷酸钠可上调小鼠β-内啡肽的水平（P=0.002），von Frey试验显示砷可增加小鼠抓挠行为（P<0.001）。
最后，对126名砷暴露的瘙痒患者开展了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，发现纳洛酮（阻断内啡肽受体）治疗在2周内显著减轻了瘙痒程度（β=-0.98，P=0.04）验证纳洛酮改善瘙痒的效果。该研究系统证实了砷暴露与瘙痒的因果关系，β-内啡肽是其生物标志物，纳洛酮可有效缓解砷暴露患者的瘙痒症状。
研究从临床现象出发，通过多项子研究首次系统阐明了砷暴露与特发性瘙痒的因果关系，将临床实践与公共卫生相结合。
该研究有较强的临床和公共卫生意义。
首先，如果有更多的研究证实砷会引起瘙痒，那么地方性砷中毒的诊断标准可能需要修订。
第二，对于接受三氧化二砷治疗或职业接触砷的患者，应注意到瘙痒症为药物不良反应或砷中毒的症状。
第三，在临床环境中处理不明原因的瘙痒症患者时，应询问接触史，包括居住地、职业接触史和对含砷的传统药物的使用情况。
第四，毛发砷浓度只反映近期暴露情况（2~4周），应同时关注患者的暴露史和用药史。1996年的一项全国性调查显示，无污染地区中国居民的发砷浓度在0.004~9.999μg/g之间。在该研究中，83%的参与者发砷<1μg/g，99%的参与者发砷<10μg/g。这提示发砷浓度不能反映砷的长期暴露。
该研究对特发性瘙痒的病因和机制研究也有一定启示。越来越多的证据表明，神经肽如P物质、降钙素基因相关蛋白或β-内啡肽参与了瘙痒的发病机制，其中β-内啡肽是μ-阿片类受体的内源性激动剂，同时存在于角质形成细胞和游离神经末梢中。慢性炎症性皮肤病，如特应性皮炎和银屑病，具有β-内啡肽表达和肽能神经纤维增加的共同特征。此外，μ-阿片受体拮抗剂如纳洛酮、纳曲酮和纳美芬可抑制慢性荨麻疹、特应性皮炎和银屑病患者的瘙痒。
石门县位于中国中部，拥有亚洲最大的雄黄矿物。1994年，附近河流（主要饮用水来源）的砷浓度为14531±1232 μg/L； 2014年，河流砷浓度峰值降低至765 μg/L。尽管政府的环境治理取得了显著成效，但慢性砷暴露相关不良健康结局尚在持续发生。该团队于2016年在湖南省某砷尾矿周边开展流行病学调查时，意外发现当地居民在皮肤体查过程中频繁出现搔抓行为，高达70%居民报告慢性瘙痒，该现象引起了研究者的注意，从而开展了一系列研究工作。
研究过程并不顺利。起初在横断面研究中发现砷与瘙痒之间存在暴露反应关系，并确定血浆β-内啡肽是瘙痒标志物后，团队就着手准备干预研究。通过伦理审批、安慰剂制作、村民动员等流程，最终招募了126位志愿者。临床研究过程中，一位村民还给团队写诗抒怀：“瘙痒程度用数标，如此观测实高超。何时治愈十分痒，早出良药显奇效”，这体现了当地人民群众迫切的卫生服务需要，也是团队开展病因学研究和临床研究的初衷。
临床研究之后面临的新问题是：该工作的科学意义是否仅局限于砷暴露地区，对低污染地区人群瘙痒病因的发现有没有价值？团队大胆地在外部数据中进行了验证：首先通过一项孟加拉国砷中毒人群的GWAS研究构建了砷代谢的遗传工具变量，发现砷代谢能力与英国人群特发性瘙痒存在因果关系。这提示即使对于低暴露人群，砷的解毒代谢能力依然是瘙痒的病因——但这往往被临床医师忽视，而将多数无法解释的瘙痒诊断为“特发性瘙痒”。
皮肤病是全球疾病负担的重要原因，不仅引起不适症状、损害容貌、引起污名化和心理问题，还增加重大慢性非传染性疾病的风险，是长期被忽视的公共卫生问题。基于“生物-心理-社会医学模式”，团队不断创新流行病学研究模式，系统揭示慢性非感染性皮肤病的可控环境因素，为皮肤病的协同防治提供新策略，造福更多的患者。
中南大学教授，兼任中国卫生经济学会理事、中国临床肿瘤学会生物统计学专家委员会常委、教育部学校皮肤健康教育与促进专家组委员等。主要研究方向为炎症性皮肤病第二起病高峰的环境病因。主持国家自然科学基金、国家重点研发计划子课题、教育部专项项目、工信部重大专项子课题、湖湘青年英才等项目，以第一作者或通讯作者在J Am Acad Dermatol、Environ Sci Technol、Allergy等权威期刊发表论文80余篇，包括自然指数论文、高被引论文等20余篇；作为主要完成人获中华医学科技奖一等奖等省部级奖励5项；入选斯坦福大学2021/2022年全球前2%顶尖科学家、湖湘青年英才、湖南向上向善好青年等。
女，博士，研究员，副教授，博士研究生导师，日本鹿儿岛大学访问学者，湖湘青年英才，中南大学“升华育英”计划获得者。现任中华医学会皮肤性病学分会青年委员会委员，中国医师协会皮肤科医师分会青年委员会副主委，中国抗癌协会光动力治疗分会委员，湖南省医学会皮肤性病学分会主任委员。主持国家自然科学基金4项、国家重点研发计划课题1项。发表（共同）第一作者或通讯作者论文50余篇。获2010年湖南省自然科学二等奖（ 排名第二）；2016年湖南省自然科学一等奖（排名第二）；2023年教育部科学技术进步奖一等奖（排名第3）2018年第四届中国“互联网＋”大学生创新创业大赛“优秀创新创业导师” 国家级。2019年CDA中国皮肤科中青年优秀医师。
男，1970年10月出生，汉族，中共党员，研究生，博士，教授、主任医师。曾任中南大学医院管理处处长、副校长等职，现任中南大学党委常委、常务副校长。近二十余年来，始终围绕皮肤肿瘤与银屑病等多种皮肤疾病开展系列基础及科学研究。以第一/通讯作者在Cancer Cell、Cell Metab、Nat Commun、J Allergy Clin Immun等国际权威期刊杂志上发表SCI论文300余篇。入选长江学者特聘教授（2009年），国家杰出青年科学基金获得者（2012年），“万人计划”科技创新领军人才（2013年），百千万人才工程国家级人选（2009年）。获省部级科研成果奖6项，获国家及省级教学成果奖3项。
副研究员，医师。湖南省优青获得者，匹兹堡大学访学博士后，中南大学湘雅医院皮肤性病学硕士、博士，华盛顿大学公共卫生硕士，中华医学会慢病学院皮肤性病学分院秘书、湖南省医学会皮肤病学专业委员会过敏性皮肤病学组委员，研究方向为炎症性皮肤病的晚发峰的发生发展及临床治疗策略研究，主持国家自然科学基金1项、省部级课题2项，以第一/通讯作者在Allergy、J Am Acad Dermatol、J Invest Dermatol等国际权威期刊发表SCI论文30余篇。
医师，助理研究员。中南大学湘雅医院皮肤性病学硕士、博士，主持省部级课题1项，以第一作者在Allergy、J Pediatr等发表论文8篇，获第九届省预防医学科技优秀论文一等奖。
中南大学湘雅医院皮肤科公共卫生研究团队自2016年起，在陈翔教授带领下牵头建立了近30万人的皮肤健康与疾病自然人群队列，针对银屑病等炎症性皮肤病开展了系统的病因学研究。团队核心成员沈敏学教授、肖易副研究员等人建立了学科交叉研究模式；在国际上率先报道了我国银屑病、荨麻疹、玫瑰痤疮等炎症性皮肤病的患病率、发病率和疾病负担；首次发现健康生活方式、血脂等炎症性皮肤病第二起病高峰的新病因。近五年，团队在J Am Acad Dermatol、Allergy、Br J Dermatol、J Invest Dermatol、J Eur Acad Dermatol Venereol等权威学术期刊发表论文100余篇，牵头开展2021国家大学生皮肤健康调研，牵头制定《皮肤病流行病学研究专家共识》，获中华医学科技奖一等奖等省部级科技一等奖5项。
每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！
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