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甲氨蝶呤是一种叶酸还原酶抑制剂，可阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，是风湿病、系统性红斑狼疮、银屑病等自身免疫性疾病治疗的一线或二线药物。
作为改善病情抗风湿药（DMARD），MTX每周的用量通常少于30mg，但仍有部分患者因不能耐受不良反应而停药。MTX最常见的不良反应是胃肠道反应和肝酶升高；最严重的不良反应是骨髓抑制，其他不良反应包括肝纤维化、肺毒性、肾毒性、神经毒性、感染风险、淋巴细胞增生性疾病等。
MTX的肝毒性
大剂量或长期使用MTX可能引起肝毒性，目前尚不清楚其引起肝毒性的具体机制，推测可能与直接损伤肝细胞相关（尤其当患者合并病毒性肝炎时，MTX可能加剧对肝脏细胞的病毒性损伤）。即使使用相对较低剂量MTX治疗类风湿性关节炎等疾病时也可引起肝毒性，常见转氨酶轻度升高，偶见肝脂肪变、肝纤维化和肝硬化。长期使用MTX的患者肝纤维化风险可能增加，尤其是合并肝病的患者。
危险因素：
（1）基因多态性
（2）甲氨蝶呤累积剂量增高
（3）既往肝病史，如酒精性肝病、非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪性肝病。
（4）合并症，包括肥胖、血脂异常。
（5）合并用药，包括非甾体抗炎药（NSAID）、来氟米特、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、维A酸类、环孢素等
（6）使用MTX期间，未预防性补充叶酸。
采取适当的预防策略可极大地减少严重肝毒性的发生。基于现有的证据，现将使用甲氨蝶呤治疗前的筛查和长期监测的使用建议如下：
（1）使用MTX前，应详细采集患者病史和体格检查
具有非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎风险的患者，建议对肝脏进行基线超声评估。
（2）用药过程中，应密切关注实验室检查指标
包括门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血清白蛋白、乙型肝炎（HBV）表面抗原、乙型肝炎核心抗体、丙型肝炎（HCV）病毒抗体、Ⅲ型前胶原氨基末端肽等。
（3）高危患者考虑行肝脏活检
应避免对有酗酒史、合并病毒性肝炎或其他肝病患者使用MTX；若患者虽有过量饮酒史、AST或ALT持续异常、慢性HBV或HCV感染，但仍要使用MTX治疗，则应在治疗前进行肝活检。
（4）限制酒精摄入
（5）补充叶酸
对于所有长期使用小剂量MTX的患者，指南推荐补充叶酸（1mg/d）以降低MTX毒性和停药风险，可按需增加叶酸剂量最多至5mg/d；对于补充叶酸疗效不佳的患者，可考虑给予亚叶酸（还原型叶酸），常用剂量为2.5~5mg，一周1次，在使用MTX之后10~12小时给予。
当患者出现AST或ALT异常、血清白蛋白浓度降低（＜3.4 g/L）时，须调整MTX剂量，依据检查结果最终决定是继续、减量还是停药。
若患者过量使用MTX（错服或意外摄入），其处理方式取决于有无中毒的临床或实验室证据。对于使用了过量MTX的患者，通常可以采取下列措施：
（1）暂停使用MTX。
（2）密切追踪实验室检查，并持续至少2周。
检测频率取决于指标结果及其下降趋势（一般为每日或隔日检查1次）
（3）若检查指标存在以下明显异常，建议静脉给予亚叶酸钙（5~10mg，q12h）解救，直至患者恢复。
AST或ALT升至正常上限3倍以上，或基线水平4倍以上且仍在上升；
血小板减少或贫血持续加重；
白细胞减少加重。
（4）若转氨酶结果异常但低于正常上限3倍，且7-10日内复查转氨酶结果并未恶化，通常采取降低剂量、观察和定期检测实验室指标，直至转氨酶和血清白蛋白恢复正常范围。
作者：闵秋霞
审核：张志清 马燕琳
来源：昆华药师
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