肝豆状核变性（HLD），又称wilson病（WD）。其治疗药物分为两大类，一是增加尿铜排泄的药物，为铜螯合剂；二是阻止铜吸收的药物。虽然两者的作用机制不同，但是都能减少体内蓄积的铜，实现铜的负平衡。

D-青霉胺是增加尿铜排泄的药物之一，也是世界上第一个口服的治疗WD药物，从1956年开始临床应用，目前仍是治疗本病的一线药，在发展中国家则为首选药。D-青霉胺服药后迅速吸收，生物利用度约为40%~70%，大部分在肝脏代谢，80%以上的药物及其代谢产物经肾脏排泄，半衰期为1.7~ 7.0 h。D-青霉胺通过巯基螯合铜，促进铜从尿排泄；也可诱导肝细胞金属硫蛋白的产生，与铜结合后可减轻铜的肝毒性。患者对D-青霉胺的应答及耐受性个体差异性较大，应根据不同患者制定个体化治疗方案。

适用于各种临床类型的WD患者。鉴于其治疗后神经系统症状加重的风险较高，有严重神经症状的患者应谨慎使用。

青霉素皮试阴性方可服用。小剂量开始可增加患者的耐受性。成人初始剂量为125~ 250 mg/d，每4~7 d增加250 mg/d，至最大剂量1000~ 1500 mg/d，维持剂量为750~ 1000 mg/d（或10~ 15 mg·kg^-1·d^-1），分2~ 4次服用。儿童初始剂量可以更低，逐步增加至20 mg·kg^-1·d^-1，最大剂量为750~ 1000 mg/d；维持剂量为10~ 20 mg·kg^-1·d^-1。食物可影响D-青霉胺的吸收，应餐前1 h或餐后2 h服用。D-青霉胺可干扰维生素B6的代谢，治疗同时应补充维生素B6 10~ 30 mg/d。

以肝病为主要表现者，治疗2~ 6个月后肝功能常明显好转，完全缓解可能需1年以上。以神经系统症状为主要表现者，症状、体征改善较缓慢、常需要更长时间（1~ 3年）。治疗期间应定期观察患者的症状、体征、血常规和尿常规、肝肾功能、24 h尿铜变化，开始每月1~ 2次、肝功能好转后1~ 3个月1次、维持治疗期间每年2~ 3次复查。24 h尿铜是观察疗效及其依从性的有用指标。初始治疗1个月内24 h尿铜常达峰值，可高达1500~ 8000 μg/24 h，随后逐步下降，多数于6个月到1年达到维持期所追求的尿铜水平，但所需时间个体差异较大。维持治疗期间尿铜追求目标为200~ 500 μg/24 h。停用D-青霉胺48 h后检测尿铜<100 μg/24 h提示治疗效果好，>100 μg/24 h提示依从性不佳。

不良反应较多，约30%的患者因不良反应停药。早期过敏反应多出现在服药开始后1~ 3周，表现为发热、皮疹、淋巴结肿大、中性粒细胞或血小板减少、蛋白尿等，应立即停药。对于发热、皮疹过敏症状较轻者，经抗过敏治疗，如口服小剂量泼尼松（0.5 mg·kg^-1·d^-1，持续2~ 3 d），症状缓解后也可再从小剂量D-青霉胺开始（如5 mg·kg^-1·d^-1）逐渐加量治疗，同时激素可逐步减量、停药。治疗初期约10%~50%的患者可出现神经系统症状恶化。

治疗过程中，肾脏毒性常见，表现为蛋白尿和/或血尿，偶尔出现急性肾功能衰竭，发现后必须立即停药。皮肤毒性包括皮肤退行性变、匐行性穿通性弹力纤维病、天疱疮或天疱疮样皮损扁平苔癣、复发性口腔炎等。治疗后如有外周血白细胞和血小板减少，要区分实验室误差、脾功能亢进，还是药物不良反应所致。另外，肝毒性也可见到，因无可靠的诊断标准，发生率尚难以估计。

D-青霉胺不良反应与病情严重程度并不平行，病情严重不是应用该药的禁忌证。密切观察，尽早发现，及时减量或停药，是防止不良反应造成严重后果的唯一方法。

引用本文: 中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组. 肝豆状核变性诊疗指南（2022年版） [J] . 中华肝脏病杂志, 2022, 30(1) : E001-E001. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20211217-00603.