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38岁男性因反复骨折7年就诊，重度骨质疏松症诊断明确，考虑到38岁并非骨质疏松症高发年龄，于是进一步完善相关检查。
然而，查体未见向心性肥胖、皮肤紫纹，患者也否认外源性糖皮质激素及服用过影响骨代谢的药物，且钙磷代谢等指标均无明显异常……
当所有检查结果都在指示“无异常”时，医生却在病史中发现了一个被忽略的细节 —— 这个看似无关的线索，竟成为解开谜题的关键。
“诊疗提升”第8期特邀中南大学湘雅医院罗湘杭教授，针对本期疑难病例诊治思路进行点评，并对相关诊疗知识进行补充、拓展，以飨读者。
本例患者为中年男性，近7年反复外伤后骨折，无明显骨骼畸形。查体嗅觉正常，身高175 cm，体重65 kg，上部量/下部量＜1，指尖距＞身高，无胡须，睾丸容积少，阴毛稀疏。
检验结果提示钙磷正常水平，甲状旁腺素（PTH）、维生素D在正常范围，骨转化生化指标升高。骨密度提示全身多部位骨质疏松。
性激素全套提示雄激素、促卵泡生成素（FSH）、黄体生成素（LH）均低下。促性腺激素释放激素（GnRH）兴奋试验可部分激发，但峰值延后；人绒毛膜促性腺激素（HCG）兴奋试验可部分兴奋。
垂体其他前叶功能正常。睾丸彩超提示睾丸偏小。头部MRI无明显异常。全外显子基因检测未提示相关遗传变异。
诊断为特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）。治疗上予以补充碳酸钙、活性维生素D、唑来膦酸治疗骨质疏松症，以及十一酸睾酮替代治疗。
该患者较年轻，骨密度明显低下，有多次骨折病史，结合骨代谢指标β-CTX升高，需要高度怀疑继发性骨质疏松，应进行详细的病史询问和仔细的体格检查，综合临床检查，查找原因。
诱发继发性骨质疏松症的疾病包括内分泌系统疾病、胃肠道疾病、血液系统疾病、神经肌肉疾病等。
该患者年幼时身材矮小，青春期发育迟缓；查体有类宦官体型：身材细长，上部量/下部量＜1，指尖距＞身高，无胡须，睾丸容积少，阴毛稀疏，性欲减退。因此需要考虑性激素缺乏引起的继发性骨质疏松症。
性激素检查提示睾酮、雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮均明显下降，LH及FSH也明显低下，提示病变在中枢。
患者甲功正常，皮质醇随ACTH节律变化，提示垂体-甲状腺轴、垂体-肾上腺轴正常。
GnRH兴奋结果显示LH（60分钟）<4 IUL，支持低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）；峰值出现在120分钟，提示病变在下丘脑且垂体分泌促性腺激素细胞的功能部分受损。
该患者因病程长，垂体对促性腺激素释放激素敏感性下降，导致反应差，可选择GnRH延长兴奋试验，进一步判断垂体功能。
HCG兴奋试验结果显示睾酮分泌增加，但反应低且峰值延长，提示继发性睾丸功能减退，睾丸间质细胞功能不全。建议进一步完善精液检查。
患者垂体MRI未见异常。基因检测未检出相关遗传变异。
综上，患者HH诊断明确，且病灶定位在下丘脑。因患者嗅觉正常且未查出器质性病变，进一步诊断为特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）。
该患者骨质疏松症系雄激素低下所致。雄激素在男性骨质疏松症的发病机制中起关键作用。其中，游离睾酮不仅能促进骨形成，还可抑制破骨活性，从而直接影响骨代谢。此外，由睾酮转化而来的雌激素对维持骨稳态也具有重要影响。
而性腺功能减退和垂体功能减退，则是男性继发性骨质疏松症最为常见的两大病因。
以往骨质疏松症的诊断和治疗更关注女性，对男性骨质疏松的重视不足。
中国疾病预防控制中心对我国骨质疏松流行病学调查显示，我国50岁以上男性骨质疏松的患病率为6.0%。另外有研究表明，男性前臂骨折患病率大约是女性的4倍，且骨折后的死亡风险显著高于女性。
因此，应重视和提高我国男性骨质疏松症的诊断及防治水平。
男性骨质疏松的诊断标准包括两个方面：
基于脆性骨折的判定：如发生脆性骨折, 无论骨密度测量结果如何, 即可诊断为骨质疏松症。
基于DXA骨密度的判定：骨密度T值≤-2.5 SD，诊断骨质疏松症；T值≤﹣2.5 SD＋脆性骨折，诊断严重骨质疏松症。
有研究表明，43%的男性骨质疏松症患者属于继发性骨质疏松症，因此排除继发性因素是男性骨质疏松症诊断的重点。继发性骨质疏松可由多种疾病及药物诱发，其中疾病范围广泛，涵盖了内分泌系统疾病、胃肠道疾病、血液系统疾病以及神经肌肉疾病等。
对于任何男性骨质疏松症患者都应进行详细的病史询问和仔细的体格检查、常规实验室检查以及进一步检测项目。
性激素在维持骨量中具有重要作用。对于男性而言，睾酮、双氢睾酮以及雌二醇是影响骨代谢的主要性激素。
游离睾酮不仅能促进骨形成，还能有效抑制破骨细胞的活性，从而对骨代谢产生直接影响。此外，睾酮转化而成的雌激素在维持骨稳态方面也发挥着重要作用。因此，性腺功能减退已成为男性继发性骨质疏松症最为常见的病因。
另一方面，在男性骨质疏松症的治疗中，雄激素替代疗法也被推荐作为低睾酮男性患者的药物选择之一。
因此，性激素水平检测应纳入男性骨质疏松症诊断的常规项目中。
男性骨质疏松症的治疗药物包括：抗骨吸收剂，如双膦酸盐和地舒单抗；促进骨形成剂，如甲状旁腺类似物特立帕肽；兼具促骨形成和抑制骨吸收作用，如罗莫佐单抗；激素替代治疗，如十一酸睾酮；以及活性维生素D、降钙素、维生素K、中药等。
目前，国际、国内指南均提出根据骨折风险分层选择治疗药物，将符合骨质疏松症药物治疗的患者经过骨折风险评估后，分为“高风险”和“极高风险”的骨折两类。
同时，指南提到，促骨形成药物特立帕肽使用后应序贯双膦酸盐治疗，否则特立帕肽疗效无明显优势。而罗莫佐单抗使用前，应考虑男性患者心血管不良事件风险增加的可能。
经过系统回顾和多项荟萃分析综合评估后，指南推荐在患者依从性良好的情况下口服双膦酸盐作为首选治疗；静脉注射双膦酸盐作为次选治疗。
雄激素替代疗法是男性特有的骨质疏松药物治疗方案，一般推荐雄激素缺乏患者使用。对于并发高风险骨折患者，推荐联合双膦酸盐治疗。
如本例中，该患者为IHH，且目前没有生殖需求，故予以十一酸睾酮替代治疗，以促进男性化表现。
若患者有生育需求，可采用促性腺激素生精（HCG/HMG）治疗或脉冲式GnRH治疗。肌内注射HCG通过对睾丸间质细胞产生刺激作用，可促进睾酮生成；再联合使用HMG肌内注射，进行生精治疗。
若患者垂体前叶促性腺激素细胞功能尚完整，也可通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH，模拟下丘脑生理性GnRH释放，促进垂体分泌促性腺激素，促进睾丸发育和精子生成。
总体来说，本病例资料完整，诊疗思路清晰，在男性骨质疏松症的病因诊断及鉴别诊断中，展现出较好的临床思维。根据中年男性外伤后反复骨折病史、类宦官体型、睾丸容积少、阴毛稀等异常生理特征，以及骨密度下降、多项骨生化指标升高、性激素水平低下等检查结果，在评估下丘脑-垂体功能和排除多种其他继发性骨质疏松症并结合基因检测结果后，诊断考虑IHH。治疗上予以补充碳酸钙、活性维生素D、唑来膦酸治疗骨质疏松症。因患者目前没有生殖需求，故予以十一酸睾酮替代治疗。
需要注意的是，对于50岁以下男性，应使用双能X线吸收检测法 （DXA）测定骨密度Z值诊断骨质疏松症，而非T值。本例患者为38岁男性患者，因此，病例资料中应补充患者骨密度Z值水平。
在治疗上，鉴于该患者骨折风险极高，若其身体状况允许，也可尝试选择促骨形成药物如特立帕肽联合雄激素治疗，相比抗骨吸收药物，这种治疗方案可更迅速地增加骨密度，达到治疗效果。用药1～2年后再序贯双膦酸盐联合雄激素治疗。
综上，男性骨质疏松症是一个容易被忽略的领域，其患病率高、危害大，且继发性骨质疏松症患者占比大，疾病病因复杂。性腺功能减退是诱发此病常见因素，应广泛提升对男性骨质疏松症诊疗的重视程度，加强开展针对男性骨质疏松症患者的病因、诊断及治疗研究。
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