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作者：天津医科大学朱宪彝纪念医院 孙蓓 陈莉明
近日，第84届美国糖尿病协会科学年会（ADA 2024）公布了一项二甲双胍治疗肥胖青少年2型糖尿病患者的研究数据（147-OR - Obesity Is Associated with Increased Clearance and Reduced Drug Exposure to Metformin in Youth with Type 2 Diabetes）。
与成年人相比，青少年2型糖尿病患者使用二甲双胍治疗的失败率更高。二甲双胍药代动力学（PK）存在患者间变异性，而肥胖对青少年2型糖尿病患者二甲双胍药代动力学的影响尚不清楚。
为此，该研究开发了一个青少年2型糖尿病人群二甲双胍药代动力学模型，以检验当前的给药策略，并在青少年2型糖尿病患者中量化二甲双胍药代动力学与肥胖之间的关系。
在50名18岁以下服用二甲双胍的青少年2型糖尿病患者中进行了半强化药代动力学取样，在给予1000 mg二甲双胍前、给药后1~2小时和给药后3~6小时检测了二甲双胍的释放水平。
研究团队使用非线性混合效应模型来开发群体药代动力学模型，用以估计24小时二甲双胍浓度-时间曲线下面积（AUC）。
受试者的平均年龄为15.0±1.6岁，66%为男性，平均体质指数（BMI）为35.9±6.8 kg/m2，平均eGFR为114.7±226 ml/（min·1.73 m2）。
单室模型能够最好地描述数据，其参数估计如下：
清除率（CL）为110 L/h（变异系数7.8%）；
分布体积为461 L（变异系数11.0%）；
吸收速率常数为0.76/h（变异系数9.8%）。
BMI每增加1 kg/m2，清除率估计增加3%（变异系数21.4% ）；eGFR每增加10 ml/（min·1.73 m2），清除率估计增加6%（变异系数53.8%）。
当模型中的二甲双胍浓度-时间AUC估计值与来自236名成年患者服用二甲双胍的数据模型比较时发现，接受每日2000 mg二甲双胍的青少年，AUC中位数低于接受相同剂量的成年人（18.47 mg·h/L vs. 27.49 mg·h/L）。
模拟结果显示，在青少年时期，每天至少需要摄入2550 mg，最高可达3000 mg的二甲双胍，才能达到与成年人相似的暴露水平。
在青少年2型糖尿病患者中，肥胖与二甲双胍的清除率增加和血药浓度时间曲线下面积（AUC）降低有关，因此患者需要使用更高剂量的二甲双胍才能实现与成人相当的药物暴露量。未来，该团队还将进行更高剂量二甲双胍治疗的耐受性和疗效研究。
儿童青少年肥胖已成为全球性的严重公共卫生问题，随之而来的是儿童青少年2型糖尿病发病率的急剧增加，严重影响儿童及青少年身心健康，增加疾病防控负担。儿童青少年2型糖尿病的流行病学、病理生理学、生长发育和对治疗的反应不同于成人2型糖尿病。
《二甲双胍临床应用专家共识（2023年版）》指出，二甲双胍是目前唯一一个获批用于10岁及以上儿童和青少年T2DM的口服降糖药，但同时提出二甲双胍的最高剂量不超过 2000 mg/d，而且不推荐用于10岁以下的患儿。
该研究运用数据开发模型，发现肥胖的青少年2型糖尿病患者的二甲双胍清除率增加，血药浓度时间曲线下面积降低，因此，可能比成人2型糖尿病患者需要更高剂量的二甲双胍才能达到治疗目的。
该研究结果为后续二甲双胍用于肥胖的青少年2型糖尿病患者提供了剂量使用依据。未来还需要开展更多的临床研究，以评估高剂量二甲双胍的有效性。另外，团队表示还会在今后的试验中进行二甲双胍耐受性和安全性评估。
主任医师、教授、博士生导师
国务院特贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家、海河学者、天津名医、天津高校领军人才、天津市优秀科技工作者
IDF-WPR执委、中华医学会糖尿病学分会副主任委员、中国微循环学会糖尿病与微循环学会副主任委员、天津糖尿病学分会主任委员
《国际内分泌与代谢病杂志》主编、《中华糖尿病杂志》副主编，《中华内分泌代谢杂志》和《中华临床营养杂志》编委
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