作者：复旦大学附属华山医院神经内科 血管组 李思源

不明原因栓塞性卒中（embolic stroke of undetermind source, ESUS）这一概念最初由Robert Hart教授等^[1]在2014年定义，即经过标准的临床评价未明确病因，且排除颅内外血管狭窄及主要心源性栓子来源的非腔隙性缺血性卒中。近年来ESUS的抗栓方案始终未有定论，究竟是作为卒中治疗基石的抗血小板药物更为安全有效，还是应该基于其可能的栓塞背景而采取抗凝治疗？

针对这一问题，此前已有两项大型前瞻性随机对照临床试验发表：NAVIGATE ESUS研究^[2]和RE-SPECT ESUS[3]研究分别就利伐沙班和达比加群在ESUS二级预防中的有效性和安全性进行了探索，一致发现ESUS患者采用抗凝治疗在降低卒中复发和全身栓塞风险方面不优于阿司匹林；NAVIGATE ESUS研究更是因显著增加的出血风险而提前终止。实际上，ESUS是一类异质性的疾病，栓子的来源及其潜在形成机制可能影响治疗反应，未经分类地对所有患者采用抗凝治疗不甚合理。这可能是以上两项研究均获得中性结果的原因之一。

对于ESUS的抗栓策略，有必要根据可能的栓塞来源或者有提示意义的临床合并症进一步细化纳入人群开展更具针对性的研究，这可能对优化临床实践更有意义。以此为目标，ATTICUS研究应运而生。这是一项在德国开展的多中心、PROBE设计、阳性药物平行对照的III期临床试验，旨在具有潜在心源性栓塞因素的特定ESUS患者中，比较阿哌沙班与阿司匹林二级预防的有效性和安全性。Sven Poli教授代表团队在2022 ESOC上公布了其主要研究结果。

此项研究纳入标准^[4]为：

（1）年龄≥18岁；

（2）7天内发生过ESUS；

（3）必须存在以下至少一条心源性栓塞来源的提示性危险因素： 

a.左心房径>45 mm（胸骨旁轴）；

b.左心耳自发性回声显影；

c.左心耳血流速度≤0.2 m/s；

d.亚临床房性快速性心律失常或亚临床房颤；

e.卵圆孔未闭；

f.CHA2DS2-VASc评分≥4。

排除标准主要包括超过30%大脑中动脉供血区域的梗死、高危出血风险、颅内病变及明确的抗板/抗凝药物适应证或禁忌症等。

符合条件的患者被1:1随机分配至阿哌沙班组（5 mg bid）或阿司匹林组（100 mg qd），对于高龄、低体重及肾功能受损的患者，阿哌沙班予以减量（2.5 mg bid）。治疗在卒中发病后的3-28天启动。在12个月的随访周期内，患者接受强制性的植入性心律监测，在此期间若出现明确的、持续时间超过2分钟的房颤，最初随机分配至阿司匹林组的患者将被转至阿哌沙班组继续治疗。

研究的主要终点为用药12个月后FLAIR和/或DWI序列上的新发梗死灶（new ischemic lesion, NIL），这里的新发梗死灶必须是与基线梗死灶不连续的病灶，即梗死区域扩大不被视为新发梗死。次要终点主要包括复发性缺血性卒中、出血性卒中、系统性栓塞、严重不良心血管事件及其复合终点、ISTH定义的大出血和临床相关非大出血、认知功能（MoCA量表）变化以及生活质量评分（EQ-5D和SIS-16量表）等。

研究因缺乏明显差异提前终止，无安全性问题。最终纳入352名患者（年龄68.4±10.5岁，女性48.6%），其中阿哌沙班组178人，阿司匹林组174人。两组患者在基线人口学特征、既往史方面基本均衡可比，但阿哌沙班组患者中合并肿瘤（11.8% vs 5.2%，P=0.0260）及卵圆孔未闭（25.8% vs 13.8%，P=0.0046）的患者较阿司匹林组更多，差异有统计学意义。全部患者均接受连续性心律监测，两组中分别有41名和49名患者被最终诊断为房颤（23.0% vs 28.2%，P=0.185）；根据研究设计，阿司匹林组的49名患者自明确诊断起接受阿哌沙班治疗。最终经过12个月的随访，在325名临床及影像学资料完整的患者中展开ITT分析发现，两组患者NIL发生率相似（13.6% vs 16.0%，P=0.57），房颤不增加NIL风险（OR：0.67，95% CI：0.22-2.04；P=0.48）。在次要终点中，两组患者的卒中复发率相近（5.1% vs 5.7%，P=0.76）；接受阿哌沙班治疗的患者中似乎有更多的任何出血事件发生，但未达到统计学差异（16.9% vs 10.3%，P=0.075）；在其他各次要疗效终点上两组患者均未表现出明显差异。至此，ATTICUS研究同样获得中性结果。研究人员进一步对主要终点作亚组分析后发现，年龄较大的（≥75岁）患者倾向于从阿哌沙班治疗中获益（OR：0.38，95% CI：0.13-1.04；P=0.067），而PFO和肿瘤病史并不影响主要终点。受限于相对小的样本量和相对短的随访期，ATTICUS研究结果需要进一步验证；研究团队也将继续随访，或许随着随访时间的延长，两种药物的疗效及安全性差异将逐渐体现出来。

综上，ATTICUS是第一项通过临床、心超、心电图等预测房颤的因素筛选ESUS人群，在这类富集的ESUS人群中明确直接口服抗凝药对比阿司匹林的疗效和安全性。然而，经过12月随访，而且经过心电监测后发现房颤的患者改用抗凝药物的情况下，未能发现阿哌沙班优于阿司匹林。此外，在这一富集的ESUS人群中，房颤发生率高达28%，提前启动抗凝（中位启动时间8天）看来是安全的。ATTICUS研究采集了心电监测、血管影像和MRI，将进行一系列的亚组分析，以更好地阐明ESUS的发病机制。

目前，与ATTICUS研究设计初衷相似的ARCADIA研究^[5]仍在进行中。这是一项在合并房性心脏病的ESUS患者中开展的多中心RCT，同样比较阿哌沙班与阿司匹林用于这一特定人群二级预防的有效性和安全性，其结果令人期待。与此同时，COMPASS研究的二次分析^[6]发现，与阿司匹林单药相比，低剂量利伐沙班联合阿司匹林（2.5 mg bid；100 mg qd）治疗组中ESUS发生率显著降低。这是否提示对于怀疑动脉源性栓塞的ESUS患者，低剂量抗凝药物联合抗板药物可能是一个可行的方案？ESUS领域的众多未知，亟待进一步研究探讨。

参考文献：

[1] HART R G, DIENER H C, COUTTS S B, et al. Embolic strokes of undetermined source: the case for a new clinical construct [J]. Lancet Neurol, 2014, 13(4): 429-38.

[2] HART R G, SHARMA M, MUNDL H, et al. Rivaroxaban for Stroke Prevention after Embolic Stroke of Undetermined Source [J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(23): 2191-201.

[3] DIENER H C, SACCO R L, EASTON J D, et al. Dabigatran for Prevention of Stroke after Embolic Stroke of Undetermined Source [J]. N Engl J Med, 2019, 380(20): 1906-17.

[4] GEISLER T, POLI S, MEISNER C, et al. Apixaban for treatment of embolic stroke of undetermined source (ATTICUS randomized trial): Rationale and study design [J]. Int J Stroke, 2017, 12(9): 985-90.

[5] KAMEL H, LONGSTRETH W T, JR., TIRSCHWELL D L, et al. The AtRial Cardiopathy and Antithrombotic Drugs In prevention After cryptogenic stroke randomized trial: Rationale and methods [J]. Int J Stroke, 2019, 14(2): 207-14.

[6] PERERA K S, NG K K H, NAYAR S, et al. Association Between Low-Dose Rivaroxaban With or Without Aspirin and Ischemic Stroke Subtypes: A Secondary Analysis of the COMPASS Trial [J]. JAMA Neurol, 2020, 77(1): 43-8.