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肝癌全程管理新时代，未来应该如何做好“排兵布阵”

2020-10-13作者：Medical Editor-G资讯

消化系统肿瘤

“BEST2020拜耳肿瘤高峰论坛”之“例肝践影—肝癌全程管理治疗论坛”于线上顺利举办，本次会议邀请相关领域多位专家作客直播间，秉承“用实例说话，发时代潮头之声；共话肝癌，多科治疗明道思辨；践行初心使命，不负生命重托；汇聚点滴力量，缔造无限影响”的会议理念，聚焦肝癌诊疗规范，赋能临床转化，积累循证经验，树立实践典范，共同就肝癌全程管理的话题进行深入探讨，增进交流学习，共同推进肝癌领域新进程，让更多的患者从中获益。本报采访了曾俊权教授、许浏教授、车旭教授。

曾俊权教授指出，近年来，肝癌的系统治疗得到了突飞猛进的发展。从最初索拉非尼的一枝独秀，到瑞戈非尼、仑伐替尼的临床应用，再到现在免疫治疗研究的如火如荼，为肝癌治疗带来许多新的药物和组合。但是如何做好排兵布阵，选择更恰当有效的治疗方案成为了临床医生面临的新问题。

中晚期肝癌是目前的治疗难点，应遵循指南推荐，予以患者规范化、个体化治疗方案，系统治疗更是应该贯穿始终。索拉非尼目前仍然是肝癌一线治疗的基础用药，而瑞戈非尼作为二线治疗的标准方案，地位尚未被撼动。免疫治疗虽然已得到较广泛的应用，但是免疫单药疗效尚未取得突破性的进展。T+A方案的阳性结果为免疫联合靶向治疗带来了新的希望。但是优势人群的选择、不良反应、进展后的后线治疗选择仍然是未来不可回避问题。

肿瘤治疗药物主要可分为针对肿瘤细胞、肿瘤血管和肿瘤免疫微环境三类。肝癌是异质性最强的肿瘤之一，分子发病机制涉及异常信号传导、关键基因突变、表观遗传调控和诱导免疫耐受之间的相互作用。单独阻断EGFR、c-MET以及mTOR等信号通路的单靶点分子靶向药物治疗均未取得临床治疗获益。SHARP和Oriental两大研究均显示，采用索拉非尼治疗不可手术的晚期肝癌，能够显著延长患者的OS，从而开启了晚期肝癌靶向治疗时代。RESORCE研究结果则是进一步奠定了瑞戈非尼二线标准治疗地位。

许浏教授指出：TKI药物是肝癌治疗的主力军，免疫药物虽然进展迅速，但是现有证据还不足以其还不能挑战TKI药物的地位。索拉非尼上市十余年后，瑞戈非尼成为二线标准治疗药物，索拉非尼序贯瑞戈非尼已经能延长OS达26个月，该结果也得到多项真实世界研究验证。T+A方案较标准治疗方案显著延长OS和PFS受到学界广泛认可和关注，因此免疫靶向联合治疗成为研究新热点。索拉非尼/瑞戈非尼与免疫治疗联合的研究已经陆续开展，期待新的研究结果能带来新的治疗方案，带来更好的临床获益。

免疫治疗是目前全球肿瘤治疗的焦点，但免疫单药一、二线治疗未能突破肝癌靶向药物的疗效。免疫与靶向药物存在的机制互补性，2019年ESMO会议上公布的一项阿特珠单抗（T）联合贝伐珠单抗（A）一线治疗不可切除HCC的III期研究结果显示：T+A方案较标准治疗方案显著延长OS和PFS，免疫靶向药物的联合治疗表现出有前景的抗肿瘤活性。瑞戈非尼独特、差异化的作用机制更有望成为免疫治疗的最佳搭档，目前多项相关的临床研究积极开展，将为晚期肝癌治疗带来新的希望，但在临床应用中应提高警惕，在关注抗肿瘤疗效的同时，也要重视不良反应的发生。

车旭教授指出，改善总生存期（OS）是肝癌治疗的主要目标，而早期诊断及进展后生存延长（全身治疗中二线药物的进展），是OS不断延长的重要因素。SHARP、ORIENTAL研究奠定了索拉非尼在肝癌一线治疗中的地位，真实世界研究结果显示既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者，仅有50-70%的患者能接受二线治疗，肝癌的二线治疗存在显著未被满足的治疗需求。

瑞戈非尼的化学结构决定其具有更强的生化/药理活性，氟原子的引入起到了提高瑞戈非尼的药物生物利用度、代谢稳定性和增强药效的作用。作为靶点最多的TKI抑制剂，瑞戈非尼抗血管生成、抗肿瘤细胞增殖、抗肿瘤转移、抗免疫抑制的作用机制能够进一步增强抗肿瘤疗效。

2017年RESORCE研究结果显示：瑞戈非尼治疗OS达10.6个月，而索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗中位OS达26个月。该研究结果开启肝癌二线靶向治疗的先例，首次确立瑞戈非尼作为肝癌二线靶向治疗标准。Checkmate-459、KEYNOTE-240等研究结果的失败说明免疫单药治疗尚未能突破现有靶向治疗药物的疗效。而全球多项真实世界研究也进一步验证了瑞戈非尼二线治疗的疗效。

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