利尿剂是心内科医生最常用的药物，广泛应用于高血压、心衰、水肿等诸多情况下，每天在病房结出入量的时候都要使用，大家应该都是信手拈来。但相信大家也都遇到过很多利尿效果不佳的病人，换用利尿剂、大剂量泵点、胶体后利尿等等办法相信各位也是驾轻就熟，但今天我们还是来仔细聊聊利尿剂的那些事，看看临床上的你，都用对了吗？

对于利尿剂的类型不必再说，但实际上对于利尿剂效果不佳的患者，我们最常用的还是三种磺胺类的袢利尿剂（sulfonamide-based loop diuretics）（呋塞米、托拉塞米和布美他尼），为了避免大而全，本文就讨论一个的话题：这三种利尿剂的基本原则及最大有效剂量。

其实看到上面“磺胺类的袢利尿剂”，就提醒大家另一个关于利尿剂很重要的知识点：磺胺过敏的患者可能对这几种利尿剂也会过敏，因为他们都是磺酰胺衍生物。但临床上的实际情况，号称“磺胺过敏”的病人太多了，其中相当比例可能是由于我国早期药品中杂质引起的，但无论如何，这一个知识点需要在心里打个底。

那如果真的是磺胺过敏，而且上面三种利尿剂都过敏怎么办？也是有办法的，依他尼酸（ethacrynic acid）的主要指征就是对磺胺类利尿剂过敏。

袢利尿剂能减少氯化钠在亨利氏袢升支粗段的重吸收。这是通过抑制在该段管腔膜内的Na-K-2Cl载体，从而最大程度地减少管腔内的钠进入细胞。袢利尿剂与蛋白高度结合，因此在近端小管主要通过肾小管分泌进入尿液，而不是通过肾小球滤过。

Okay，这段记不住也没事儿，我们来看这几种利尿剂（以下简称利尿剂）的基本原则：

1. 最小有效剂量与剂量-反应曲线。正因为上面的作用原理，利尿剂在达到药物排泄速率阈值后才会出现尿钠排泄（见下图），而在某些患者中，这一阈值可能会相对更高。因此，如果给一个心衰患者40mg速尿没有看到明显反应时，很可能是因为40mg还没有超过阈值。那么，这个时候，我们需要做的应该是一次给60mg、甚至80mg，而不是给40mg bid。只有当我们确定了单次有效剂量之后，才能根据这一剂量多次给药，达到个体化利尿的目的。

那么是不是剂量越高越好呢，显然不是。从剂量-反应曲线中也可以看到，在更高的剂量不能进一步增加利尿作用时达到一个稳定高度，这时再增加剂量，也只能是徒劳，反而会增加药物的不良反应。

2. 口服与静脉的选择。多数情况下，尤其是利尿剂反应不好的心衰患者，往往口服效果不如静脉，这可能是由于这部分患者胃肠道黏膜水肿，影响口服药物的吸收，从而影响运送至肾小管的利尿剂减少，达不到最小的有效剂量。但三种口服药物的生物利用度不同，速尿口服只有50-60%的生物利用度，而托拉塞米则能够达到80-90%，而且其半衰期更长。因此，有时口服速尿不佳的患者，也许换成托拉塞米就可以达到很好的效果。

3. 耳毒性不容忽视。这可能与Na-K-2Cl载体同样存在在内耳中有关，因此大剂量长期应用一定要重视耳毒性。因此，确定最大有效剂量非常重要。

4. 最大有效剂量。通过上面的复习我们知道，利尿剂存在最大有效剂量，再增加也是有百害而无一利。接下来就是记忆时间了，根据以往的研究，静脉给药的最大有效剂量如下：

GFR相对正常的心衰：40-80mg呋塞米、2-3mg布美他尼或20-50mg托拉塞米。

GFR相对正常的肾病综合征：120mg呋塞米、3mg布美他尼或50mg托拉塞米。

中度CKD：80mg呋塞米、2-3mg布美他尼或20-50mg托拉塞米。

重度CKD：200mg呋塞米、8-10mg布美他尼或50-100mg托拉塞米。

少尿型急性肾损伤：这些剂量可上调至高达500mg的静脉用呋塞米(在30-60分钟内完成给药)。

肾功能不全时，布美他尼的肾外清除率会增加。因此，呋塞米和布美他尼剂量的正常比值从40:1降到约20:1，或采用布美他尼最大剂量8-10mg。但2013年美国心脏病学会/美国心脏学会心力衰竭指南对严重心力衰竭患者推荐了呋塞米160-200mg的最大静脉给药剂量，布美他尼剂量4-8mg，托拉塞米剂量100-200mg。

5. 静脉泵持续输注。还是根据剂量-反应曲线，持续输注并不比一次快速静脉推注有更高的利尿效力。唯一的好处是可以持续维持有效的药物排泄率，但如果每小时剂量较小（例如速尿5-10mg）可能也并没有什么卵用。临床研究的结论也证明了这一点，但持续静脉输注袢利尿剂比快速注射更安全(耳毒性更小)，这也是最大的优势了。

6. 胶体后输注。临床上，许多低白蛋白血症的患者对利尿剂反应较差，因此我们常常使用胶体后（或同时）给予静脉利尿剂的办法，希望能将药物维持在血管腔内增加其向肾脏转运。但是，一项随后在肾病综合征患者（平均白蛋白30g/L）中进行的研究发现，与单用呋塞米相比，袢利尿剂和白蛋白混合物(将60mg呋塞米注入200mL的20%白蛋白溶液种)仅能使钠排泄轻度增加，而呋塞米排泄率未增加。但目前尚没有严重低白蛋白血症患者的相关研究。但起码从临床上的经验感觉，胶体后利尿确实会比单纯使用利尿剂效果要好。

7. 多巴胺的使用。我们临床上经常会使用小剂量多巴胺泵点，希望来增加利尿效果。这主要是考虑到多巴胺存在利钠活性以及使肾血管扩张活性可用于加强利尿剂的作用。然而，尚未证实静脉使用多巴胺能带来显著获益。关于这个问题的资料不多。一项研究评估了6例稳定性心力衰竭（NYHA分级II和III级），记录到以下结果：

i.使用多巴胺1-3μg/kg/min的泵速，基线钠排泄率从每3小时7mEq上升至每3小时37mEq。

ii.输注呋塞米比单用多巴胺时的尿钠排泄大得多(每3小时277mEq)。

iii.在呋塞米的基础上加用多巴胺没有作用。

最后总结一下：磺胺过敏；牢记剂量-作用曲线；如果40mg qd没用，你给40mg bid也没用；总体上静脉优于口服，但也要看生物利用度；耳毒性不能忽视；最大有效剂量与肾功能有关；静脉持续泵入除了能减少耳毒性似乎并没有额外的好处；与胶体输注并没有严重低蛋白血症患者的研究数据；现有证据并不支持合用多巴胺能带来额外的利尿效果。

参考文献

Uptodate: Treatment ofrefractory edema in adults

Brater DC, Day B, Burdette A, et al. Kidney Int1984; 26:183.

Vargo DL, Brater DC, Rudy DW, Swan SK.Dopamine does not enhance furosemide-induced natriuresis in patients withcongestive heart failure. J Am Soc Nephrol 1996; 7:1032.

作者： 博士速成生

来源：心血管笔记