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美国当地时间3月12日，在ACC2018上，William B. White教授发布了CARES研究结果，该研究是第一项大型评价伴有心血管疾病痛风患者长期服用非布索坦安全性的研究。中国医学论坛报特邀北京大学第三医院李海燕教授团队对该研究进行点评。
作者：北京大学第三医院 徐伟仙 李海燕
研究背景
高尿酸血症不仅可以引起关节破坏、肾功能不全，还是心血管疾病的独立危险因素，因此降尿酸治疗对痛风患者非常重要。目前常用于痛风降尿酸治疗的药物主要包括：促进尿酸排泄的药物（如苯溴马隆）和抑制尿酸生成的药物（别嘌呤醇、非布索坦）。
苯溴马隆通过增加肾脏尿酸排泄发挥作用，对肾功能不全、泌尿系结石患者的使用有一定限制。别嘌呤醇为黄嘌呤氧化酶抑制剂，因其有导致致死性过敏反应的风险，临床医生在使用时常常有所顾忌。非布索坦是一种新型非嘌呤类的黄嘌呤氧化酶（XO）选择性抑制剂，通过选择性抑制黄嘌呤氧化酶，达到降低血清尿酸的治疗效果。
FDA于2009年2月批准非布索坦用于痛风治疗。非布索坦上市前有三个随机对照新药临床试验，涉及受试者4000余例。在其中两项临床试验中，非布索坦80 mg降尿酸的疗效优于别嘌呤醇；另一项临床试验中，服用40 mg非布索坦的患者降尿酸效果与别嘌呤醇类似。FDA对非布索坦进行有条件的批准上市，要求其上市后对心血管安全性进行深入评价。CARES研究就是非布索坦上市后的安全性研究。
研究简介
该研究是一个多中心、随机、对照临床试验。试验在北美320个中心入选了6190例受试者，入组患者均患有痛风，同时合并明确的心血管疾病（例如先前的心脏病发作、卒中、不稳定型心绞痛、外周动脉疾病、糖尿病和小血管疾病）。受试者被随机分配接受非布索坦（日剂量40～80 mg）或别嘌呤醇（日剂量200～600 mg）治疗。
主要终点事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或需要紧急再血管化的不稳定型心绞痛。平均随访时间为2.5年，有一些患者长达6.5年。该研究的研究设计如图1。
图1 研究设计
研究结果显示，非布索坦降尿酸的作用优于别嘌呤醇，但是两组患者痛风发作无显著差异。在试验结束时，发生了656个主要终点事件。患者服用别嘌呤醇和非布索坦的主要复合终点发生率相近（10.4% vs. 10.8%，见图2），并且达到非劣效性界值，表明非布索坦总体心血管安全性风险与别嘌呤醇相似。
图2 主要研究结果
但是，当研究人员分别比较每个终点事件时，发现服用非布索坦的患者心血管原因的死亡风险增加34%（HR 1.34，95%CI 1.03-1.73），全因死亡率增加22%（HR 1.22，95%CI 1.01-1.47），详见图3及表1。
图3 主要研究结果
表1 主要研究结果
研究带来的启示
CARES研究结果关于非布索坦增加心血管死亡的具体原因尚不清楚，尚需要进一步的研究分析。但CARES研究结果的发表对进一步了解非布索坦的心血管安全性有重要参考意义，尤其是非心血管专业医生在治疗痛风时，除了要关注痛风的发作及尿酸水平，还要关注长期服用非布索坦可能引起的心血管事件。
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