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间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的驱动基因之一[1]。流行病学数据显示，在中国晚期NSCLC患者中，ALK融合基因的阳性率为9.06%[2]。ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）能结合到ALK融合蛋白的激酶结构域，抑制其磷酸化，阻断下游信号通路，产生抗肿瘤活性[3]，已经成为ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的标准治疗选择。然而，随着各种ALK抑制剂不断涌现，如何在众多的治疗选择中优化治疗策略，成为临床热点问题之一。
为进一步探索ALK阳性NSCLC患者的治疗选择，中国医学论坛报社开展“实例呈现——最佳临床病例分享项目”。第八期特邀山东第一医科大学附属肿瘤医院（山东省肿瘤医院）杨广建医师分享《一例ALK G1202R阳性NSCLC患者二线接受伊鲁阿克治疗后PFS超13个月》，并邀请山东第一医科大学附属肿瘤医院（山东省肿瘤医院）唐晓勇教授进行点评。现将病例及点评内容整理如下，供大家分享、交流。
该患者为cT3N3M1c IVB期肺腺癌，合并左肺门、纵隔、腹膜后淋巴结转移，胸膜转移，骨转移，EML4-ALK基因融合阳性；
一线阿来替尼治疗20个月后，出现疾病进展，再次组织活检并行NGS检测，发现TTC7A-ALK、EML4-ALK双融合；
二线接受伊鲁阿克治疗13个月，总体疗效评价为疾病稳定（SD）。治疗期间耐受性良好。
一般资料：患者男性，39岁，ECOG：1分。
诊断过程：
胸部CT（2022.3.24）：左肺门、纵隔淋巴结肿大，左侧胸腔积液。
超声气管镜（2022.3.29）：气管镜淋巴结穿刺涂片及胸水细胞学提示“腺癌”。
病理会诊（2022.4.6）：（胸水细胞块）免疫组化结果，TTF-1+，NapsinA+，CEA+，CR-，WT-1-，P40-，Ki-67+约30%，符合肺腺癌。
基因NGS检测（2022.4.18）：（组织+胸水）EML4-ALK基因融合（EML4 exon6-ALK exon20）, NFE2L2 2号外显子错义突变，p.E79K。
诊断：左肺腺癌cT3N3M1c，IVB期。左肺门、纵隔、腹膜后淋巴结转移，胸膜转移，骨转移。
第一阶段：阿来替尼治疗
治疗方案：2022年4月28日起，给予阿来替尼600mg每天2次靶向治疗。
辅助检查及疗效评价：治疗期间，持续进行效果评估，治疗最佳总体疗效为部分缓解（PR）。左肺原发灶缩小，纵隔、左肺门转移淋巴结缩小，获益明显（图1），但治疗20个月后，胸腹增强CT复查发现纵隔8L区淋巴结转移较前增大，其余转移部位无显著变化。行超声支气管镜检查（2023.12.18），病理结果提示，纵隔8L区增大淋巴结活检查到癌细胞，考虑腺癌（图2），并进行肺组织活检（2023.12.27），样本经Dako22C3 IHC检测，结果为PD-L1阴性肿瘤细胞TPS<1%（图3）。纵隔淋巴结活检组织NGS基因检测（2024.1.8）结果提示，ALK基因重排，ALK-TTC7A（A19:T16）、EML4-ALK（E6:A20），ALK 23号外显子错义突变，p.G1202R（图4、图5）。
图1 阿来替尼靶向治疗期间左肺原发灶及纵隔、左肺门转移淋巴结变化情况
图3 阿来替尼治疗进展后再次PD-L1检测（22C3）（200×）
图4 阿来替尼治疗进展后再次NGS检测结果
图5 利用IGV软件分析NGS测序数据（TTC7A-ALK、EML4-ALK双融合）
安全性：治疗相关副反应类似阿来替尼，主要为1级高甘油三酯血症及1级高胆固醇血症，未出现其他药物治疗相关不良反应。
唐晓勇教授点评
锚定耐药关键，国产ALK-TKI“迭代升级”，破解临床耐药困局
研究发现，在NSCLC患者中，约2/3存在基因突变[4]，其中，ALK融合基因属于NSCLC的少见驱动基因。目前靶向治疗均为首选治疗方式，但靶向治疗最终也会出现耐药，进而导致疾病复发或进展，即产生ALK-TKI的获得性耐药。从机制上看，获得性耐药大致可分为ALK依赖性和ALK非依赖性耐药两类。其中，ALK依赖性耐药是指ALK基因本身发生继发突变或扩增，导致ALK靶向药物的结合能力或活性降低，如G1202R、L1196M、G1269A等突变；而非ALK依赖性耐药则指肿瘤细胞通过激活其他信号通路或转化为其他表型，包括MET扩增、EGFR突变、BRAF突变等[5-6]。
目前，在临床应用的ALK-TKI 药物中，我国自主研发、高选择性的新型ALK/ROS1抑制剂伊鲁阿克对ALK融合蛋白及G1202R和L1196M等常见ALK-TKI耐药突变具有较强的抑制活性，提示伊鲁阿克除了可以作为一线治疗选择外，还可作为其他ALK-TKI耐药后的治疗选择之一[1]。伊鲁阿克之所以能够帮助一线ALK-TKI耐药的患者再次获益，主要得益于其关键结构的优化：以双苯胺嘧啶为主要骨架，通过对4个关键基团的改造优化，增强了与ALK激酶结构域的结合能力，包括对耐药突变的结合能力，展现出更强的抑制活性和更高的选择性 [7]。
本病例中，患者一线使用阿来替尼治疗20个月后产生耐药，出现疾病进展，随后治疗方案调整为伊鲁阿克。治疗两个月后复查CT，结果显示纵隔淋巴结病灶较基线缩小，最佳疗效评估为SD，截至目前无进展生存期超13个月。这一治疗反应有力证明了伊鲁阿克在ALK-TKI耐药后的临床价值。
稳扎稳打，临床研究层层验证，伊鲁阿克为ALK阳性NSCLC患者筑牢获益 “堡垒”
此前，剂量递增及剂量扩展阶段的Ia/Ib期研究探寻了伊鲁阿克的最佳用药剂量及安全性[8]，并确定了导入期给药方式：前7天60mg每天1次，若可耐受，则从第8天起提高到180mg每天1次。基于这些良好数据，研究者进一步开展了单臂、多中心II期INTELLECT研究，共入组146例接受克唑替尼治疗至少12周之后出现了疾病进展、经组织病理学或细胞学确诊的晚期ALK阳性NSCLC患者，结果显示，独立评审委员会评估的客观缓解率达69.9%，中位无进展生存期（mPFS）达19.8个月[9]，延长随访后，中位总生存期（mOS）达到41.8个月[10]，同时安全性依然良好。
在此基础上，伊鲁阿克向ALK阳性NSCLC一线治疗发起挑战。INSPIRE III期临床研究结果显示，随着随访时间的延长，伊鲁阿克组的疗效愈发显著，特别是对于经中心实验室复检ALK阳性人群，伊鲁阿克治疗组的mPFS达45.9个月[12]。这一结果不仅彰显了伊鲁阿克在一线治疗中的卓越疗效，也为ALK阳性非小细胞肺癌的治疗策略带来了新的思考和方向。伊鲁阿克在一线治疗ALK阳性NSCLC中展现出优异PFS数据，为治疗策略提供了新的选择和参考。
安全性突出，医保范围扩大，伊鲁阿克不断拓展适应证，为肺癌治疗注入新活力
唐晓勇 教授
山东第一医科大学附属肿瘤医院
医学博士、教育学博士后
呼吸内科二病区主任，主任医师
山东省肿瘤质控中心肺癌学组秘书
山东省肿瘤医院肺癌MDT专家成员
山东省研究型医院协会肺癌转化医学分会主任委员
山东省研究型医院协会肿瘤协作分会副主任委员
山东中西医结合学会肿瘤专业委员会副主任委员
山东省抗癌协会肺癌专业委员会常委
山东省抗癌协会小细胞肺癌分会常委
中国抗癌协会化疗专业委员会青年委员
山东省医学会流行病学与循证医学分会青年学组委员
山东第一医科大学附属肿瘤医院
山东第一医科大学附属肿瘤医院呼吸内科二病区科主任助理
硕博连读毕业于北京协和医学院/中国医学科学院肿瘤医院
山东第一医科大学骨干人才
第一届山东省研究型医院协会肺癌转化医学分会学术秘书
第一届北京整合医学学会胸部肿瘤精准诊疗分会委员
第二届山东省医学会类器官分会青年委员
从事肺癌内科临床与基础转化研究，擅长非小细胞肺癌少见基因突变诊治
以第一作者于BMC Medicine、Lung Cancer、Therapeutic Advances in Medical Oncology等知名杂志发表SCI等论文26篇，相关临床研究成果多次于ASCO/WCLC/ELCC等国际学术会议展示
参考文献
本文由唐晓勇教授、杨广建主治医师审校
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