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【聚焦免疫 赛无止境】星火计划——自身免疫性疾病规范化诊疗项目精品课程(七)丨广东专场

2021-12-20作者:医学论坛报醒醒会议
原创

2021年12月8日,由中国医学论坛报社主办、杭州中美华东制药有限公司全程独家支持的“星火计划——自身免疫性疾病规范化诊疗项目“精品课程第七期广东专场在线上召开。本场会议特邀中山大学孙逸仙纪念医院戴冽教授担任主席,上海交通大学医学院附属仁济医院叶霜教授、江西省人民医院段利华教授担任特邀嘉宾,中山大学孙逸仙纪念医院莫颖倩教授担任主持,中山大学附属第一医院杨念生教授、中山大学孙逸仙纪念医院郑东辉教授,广东省人民医院张光峰教授共同参与!

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主席致辞
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中山大学孙逸仙纪念医院

戴 冽

教授


中山大学孙逸仙纪念医院戴冽教授在开场致辞中指出,自身免疫性疾病包含多种疾病,本期线上课程的主题是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)SLE是由免疫系统的慢性反复激活所致、伴有抗体及其他促进炎症和组织损伤的蛋白产物的产生的自身免疫性疾病,临床上常存在多器官多系统受累表现,复杂程度不一,严重时可危及生命。因此,通过“星火计划——自身免疫性疾病规范化诊疗培训项目”系列线上课程,面向基层医院,着重于规范SLE诊疗思路,帮助提高我国基层医院对SLE的诊疗水平。


专题分享一

演讲者

杨念生 教授

中山大学附属第一医院

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2021狼疮性肾炎诊治规范 


杨念生教授主要从以下几个方面展开讲述:狼疮性肾炎(lupus nephritis,LN)的主要表现、如何诊断LN、如何明确病理类型及区分疾病活动度、目前的主要治疗方案、以及治疗目标等。强调诊断LN需要结合临床指标以及肾活检的结果,通过肾活检区别其他类型的病理改变并明确病理分型,同时根据活动指数及慢性指数进行评分,区分活动性病变及慢性病变,帮助判断是否要采取积极的治疗方案。根据指南建议,吗替麦考酚酯(MMF)是LN患者治疗一线推荐用药,可用于诱导治疗和维持治疗,在疗效及安全性方面与环磷酰胺、硫唑嘌呤相当。由于具有最佳疗效/毒性比,MMF或低剂量静注环磷酰胺被推荐作为一线初始治疗方案,并且MMF联合钙调磷酸酶类药物(即CNI类药物,尤其是他克莫司TAC)可作为替代方案,特别是肾病范围蛋白尿患者;对于纯V型LN患者,推荐MMF诱导治疗,替代方案包括CNI类药物(尤其是TAC)单药或与MMF联用的多靶点治疗方案,尤其是肾病范围蛋白尿患者;另外, CNI类药物单用或者联合MMF进行多靶点治疗对于难治性患者也具有十分显著的疗效,或者在激素联合MMF的标准治疗基础上联用生物制剂也可考虑用于难治性患者。


专题分享二
演讲者

郑东辉 教授

中山大学孙逸仙纪念医院

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SLE早期诊断和评估 


郑东辉教授主要讲述内容为SLE的早期诊断和评估。SLE是一种由于免疫异常导致的自身免疫性疾病,临床表现复杂,几乎累及全身任何组织和器官,临床表现不一,缺乏特异性,因此如何尽量早期诊断十分重要。SLE的诊断标准不断发展,从1997年的ACR标准到2012年的SLICC分类标准,敏感性显著增加(1997年,93%;2012年,97%),特异性无显著性差异(1997年,83%;2012年,84%);另外,2019年的EULAR对SLE的诊断标准规定为——ANA阳性+总分≥10分=SLE,这一标准的敏感性为96.1%,特异性为93.4%,有利于SLE的早期诊断和准确诊断。SLE的鉴别诊断十分重要,对于ANA阴性的患者,要考虑是否存在低补体血症和/或抗磷脂抗体阳性,同时EULAR/ACR评分≥10且至少满足一条临床标准,可确诊为SLE;对于不完全满足SLE分类标准的患者,只满足2项或3项ACR或SLICC标准,同时至少存在1个可能与SLE有关,但非特异性的其他特征,拟诊为SLE;对于至少存在1个或2个上述其他特征但仅满足1项ACR/SLICC标准的患者,考虑疑诊为SLE,这类患者通常根据主要症状和表现进行治疗,如未分化结缔组织病等。根据临床表现进行鉴别诊断,有助于制定更加准确的治疗方案,促进实现疾病缓解。


病例分享
演讲者

张光峰 教授

广东省人民医院

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系统性红斑狼疮一例 


患者31岁女性,因“泡沫尿、双下肢水肿2月”入院,于珠海某医院测定24 h尿蛋白总量为11.2 g/24h,血常规:WBC 3.14,PLT 6,自身抗体检测:ANA 1:1000,抗SSA/Ro52+++,抗SM+++,抗U1-RNP+++,补体C3 0.59 g/L,肾穿病理提示为V型LN。初步诊断为:SLE、LN。使用强的松60 mg/qd+环孢素 50 mg/q12 h + 羟氯喹 200 mg/bid治疗,并给予护胃、补钙、输血小板等对症治疗,症状好转后患者出院。1周后复查,尿白蛋白为7.4 g/L,自觉症状未缓解,就诊于广东省人民医院。入院后进行辅助检查:血常规正常,血白蛋白19.7 g/L,血脂为2.85 mmol/L,24 h尿蛋白总量6.5 g,24 h尿白蛋白总量为4.2 g,ANA 1:1280,抗SSA/Ro60+++,抗Sm D1抗体++++,抗U1-snRNP+++,肾活检结果显示符合膜性LN,V型。治疗方案调整为泼尼松45 mg/qd,他克莫司胶囊2 mg/q12 h,吗替麦考酚酯500 mg/q12 h,羟氯喹100 mg/tid,福辛普利10 mg/qd,拜阿司匹林100 mg/qd,并予以补钙、护胃、降脂等对症治疗。3个月后复查,抗核抗体、尿蛋白、补体水平均有所下降。但患者出现严重脱发,原因未明,怀疑可能与药物剂量有关。

张光峰教授分析:及时诊断和早期治疗是改善狼疮性肾炎预后的关键,而肾活检是进行准确诊断和制定治疗方案的重要标准,因此建议只要存在肾脏受损表现,尤其是持续性蛋白尿 ≥ 0.5 g/24 h,和/或不明原因的GFR下降时,应考虑进行肾活检(除存在禁忌证的患者)。通过肾活检,能够进一步明确病理类型并判断疾病活动性,根据病理分型选择合适的免疫抑制治疗方案,帮助患者更好地实现疾病缓解。在诱导治疗阶段,LN的治疗目标为尽快控制炎症并加速疾病缓解;在维持治疗阶段需要尽可能抑制疾病复发并保护肾脏功能,改善患者远期预后。尽早实现疾病缓解有助于提高患者的长期生命健康质量,而蛋白尿水平是LN实现缓解的主要指标,因此快速降低蛋白尿至关重要。降低蛋白尿的治疗策略主要包括非免疫抑制治疗,如ACEI及ARB治疗;免疫抑制治疗,如激素、MMF、TAC、环孢素(CsA)以及环磷酰胺、硫唑嘌呤等。2019年中国狼疮性肾炎诊疗指南、2019年 EULAR指南以及2020年 KDIGO指南推荐——对于肾病范围蛋白尿LN患者,选择多靶点治疗方案(激素+MMF+TAC)、激素联合MMF或其他免疫抑制剂进行治疗。其中,多靶点治疗方案对于快速降低蛋白尿具有显著疗效,并且在剂量合理的情况下,大多数多靶点治疗的不良事件发生率较静脉注射环磷酰胺更低。因此,当LN患者出现高水平蛋白尿时,可考虑使用多靶点治疗,但是要注意药物剂量选择,并监测血药浓度,尽可能减少不良事件发生。

张光峰教授总结:该病例患者为典型V型LN伴肾病范围蛋白尿,入院前采用羟氯喹联合激素+环孢素的免疫抑制剂治疗,入院后改用羟氯喹联合多靶点方案(激素+MMF+TAC)治疗,治疗3个月后,蛋白尿水平显著下降,除脱发未出现其他严重不良事件,考虑到长期用药安全性,后期可进一步进行剂量优化。肾活检是LN患者诊断的重要手段,也是制定治疗方案的重要依据;蛋白尿水平是疾病缓解的关键指标,尤其是肾病范围蛋白尿患者,因此降低蛋白尿对于改善疾病缓解至关重要。多靶点方案(激素+MMF+TAC)能够快速降低蛋白尿水平,疗效显著,总体安全性较好。但多靶点方案的免疫抑制剂作用较强,给药剂量以及血药浓度水平的临床研究有助于进一步降低多靶点治疗相关不良事件。


病例点评

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叶霜 教授

上海交通大学医学院

附属仁济医院

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段利华 教授

江苏省人民医院


病例分享后,叶霜教授和段利华教授进行了点评。

叶霜教授:第一点,关于LN治疗的规范化和个体化的平衡,比如该患者前期在珠海某医院的治疗还是具有成效的,蛋白尿及血小板水平均有所改善,个体化诊治获得初步疗效,另外,患者的磷脂抗体等其他的临床指标对于患者个体化治疗也具有一重要的参考意义,需要得到关注;第二点,关于LN的病理类型,肾活检、免疫荧光等检查是比较重要的,能够帮助我们全面地评估LN的病理类型以及疾病的活动性;第三点 ,对于多靶点治疗的看法,目前多靶点治疗得到广泛关注,尤其是针对难治性患者,其中MMF是多靶点方案中常用的联合用药,这些观点具有较高质量的证据支持。除了多靶点方案,对于这类V型LN患者,选择MMF或者CNI类药物进行治疗也是可以考虑的,患者采取哪一种治疗方案以及是否采取非免疫抑制治疗(如ACEI/ARB类药物),要进行个体化的评估并关注是否合并其他的病变,进而帮助选择更加准确的治疗方案。

段利华教授:针对SLE患者,要进行早期诊断和早期治疗。在治疗中,如何尽早达到目标并维持良好的疾病状态,是临床上重点关注的问题。因此,临床用药选择至关重要,目前基于长期的应用经验以及疗效验证,激素、环磷酰胺、MMF、TAC等传统免疫抑制方案仍然是临床应用的主要方案。在该病例中,针对膜性LN患者,采用多靶点治疗方案,其中CNI类药物起到至关重要的作用,并且MMF在黄种人中的应答率也较高,对于有生育需求的年轻女性患者的影响较小,是十分安全有效的免疫抑制用药另外,对于是否需要进行药物的血药浓度监测是一个值得思考和讨论的问题。


热点话题讨论


话题一:LN的最佳维持治疗时间以及药物减量方案

杨念生教授:根据指南推荐,MMF维持期的剂量是0.5-1.5 g/d,具体使用时需要结合患者的情况确定最终剂量,在临床上,我通常会用到1.5 g/d,但是个体之间存在差异,有时1 g/d也是可以的。若维持期的激素用量较高,此时MMF的剂量可以稍低一点。但是这种情况下激素累积剂量会较高,所以根据指南建议——维持期使用较低剂量的激素,此时MMF免疫抑制剂要足量使用,尤其是疾病缓解初期。在安全性方面,MMF的临床应用还是十分安全的。



话题二:多靶点治疗如何获得最佳风险获益比

杨念生教授:多靶点治疗还是需要慎重使用的,国外的指南不一定适用于国人,由于人种和体型的差异,使用剂量与国外的患者会存在一定区别,当疾病控制不住时则考虑多靶点方案。治疗初期主要还是以激素联合MMF的标准治疗,在治疗无效时考虑采用多靶点方案。


线上观众互动


问题一:对于IV+VLN,多靶点治疗半年实现完全缓解后,维持治疗应该怎么选择?是MMF,硫唑嘌呤还是多靶点治疗维持?

叶霜教授:对于这个问题,如果已经实现完全应答或者部分应答,在维持阶段的治疗我个人比较倾向于MMF维持治疗作为首选,因为相比于多靶点治疗来说,多靶点治疗的证据支持主要集中在诱导治疗阶段。所以从长期治疗的角度而言,MMF维持治疗的证据更加充分。

杨念生教授:我同意叶教授的看法,我们通常认为MMF是维持治疗不错的选择,当考虑到妊娠女性的生育问题和经济问题,若患者已实现较长时间的疾病缓解,硫唑嘌呤也是一种不错的选择,但同时也要注意其不良反应的发生;对于难治性患者或需要降低激素用量时,可以考虑多靶点治疗



问题二:狼疮肾炎的激素减量问题:指南推荐快速减量,实际临床工作中激素如何减量才合适?

郑东辉教授:国外指南中对于III型、IV型及V型LN患者推荐冲击治疗,指南认为通过冲击治疗可以使疾病实现深度缓解,缓解之后激素的减量速度就较快,但激素的副作用和累积量有关,想问一下各位教授对于这个观点是否同意?。

杨念生教授:指南中推荐的激素冲击治疗方案的剂量较大,指南推荐这个方案主要基于以下的问题:在肾脏疾病中,有两类疾病治疗较难,一种是FSGS,一种是膜性肾病,在早期对于这些疾病使用大剂量的激素长时间治疗,但是我认为激素的副作用与累积剂量有很大关系,长期大剂量应用,副作用就会显示出来,所以我们一般采用的剂量为1 mg/kg,对于LN患者,大约4周或者更短的时间(根据具体情况而定)就可以开始进行减量。



问题三:单纯膜性的LN,诱导治疗方案应该首选MMF还是他克莫司?

张光峰教授:按照指南的推荐,两者均可,任选其一都是可以的,在诱导治疗阶段,都能实现较好的疾病缓解。主要还是需要进行个体化的考量,比如患者的生育问题或是经济问题。



链接:“星火计划——基层规范化诊疗培训项目”是由国家卫生健康委相关司局支持指导,中国医学论坛报组织的一项基层培训项目,旨在响应落实国务院推进分级诊疗制度建设的相关规定,助力提升基层医生规范化诊疗水平和基层医院的医疗服务能力。一期项目于2017年启动,历时三年,充分利用报社平台,线上线下同步推进,已覆盖全国22个省市、3000家医院,服务基层医生超过720万人次,得到了相关司局领导的充分肯定和业内的一致好评,先后两次获卫健委优秀项目殊荣。2020年4月,“星火计划”二期项目启动,为期5年,将在继续提升基层医院规范化诊疗能力的同时,加大基层医院应对重大疾病的专项防控能力。

随着我国医疗水平不断上升,自身免疫性疾病在临床得到越来越多的重视。为响应国家“深化医药卫生体制改革”总体要求,特开设“星火计划——自身免疫性疾病规范化诊疗项目”精品课程,旨在通过自身免疫性疾病规范化诊疗培训,分享专家临床诊疗经验,协助基层医院风湿免疫科医师提升临床诊疗技能,传递自身免疫性疾病规范化诊治理念,协助分级诊疗政策深化落实。



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