印第安纳大学的研究人员在设计对抗乙肝病毒的药物方面取得了重要进展，乙肝病毒可导致肝脏衰竭和肝癌。据估计，全世界有 20 亿人在一生中感染了乙型肝炎病毒，其中约 2.5 亿人患有慢性感染，其中包括 200 万美国人。虽然有疫苗，但没有治愈方法。这项研究发表在 1 月 29 日的《eLife》杂志上，它解释了乙肝病毒的结构在与实验药物结合时的变化。这种新型抗病毒药物的成员正在进行临床试验。

“我们的发现表明，这种药物可以在多个前沿攻击乙肝病毒，既防止复制，又杀死病毒的新副本，”高级作者亚当 · 兹洛特尼克 (Adam Zlotnick) 说。“如果我们聪明的话，我们可以利用这种药物同时发挥作用的多种方式。”

一种病毒通过劫持宿主的细胞机制来繁殖更多的病毒。大多数病毒都保护他们的基因物质 DNA 或 RNA——在一种叫做 “衣壳” 的蛋白质外壳内。

在过去的 20 年里，Zlotnick 的实验室通过研究病毒的物理特性，研究了病毒如何形成，从而阻止病毒感染。

Zlotnick 说:“这种反应有点像把一副扑克牌扔到空中去建造泰姬陵——这是一种看起来很复杂的结构。”他的研究帮助发现了一种被称为核心蛋白质变构调制器 (CpAMs) 的分子，它破坏衣壳蛋白组装。

CpAM 分子通过使它们的壳不正确的组装来攻击病毒，从而阻断病毒的生命周期。以前，CpAMs 被认为只能够在衣壳形成过程中破坏病毒，之后它的 DNA 被保护在坚硬的外壳内。

这项新的研究发现，即使是在已经组装好的外壳上，分子也能分解。

为了让他们的发现，IU 科学家们将 CpAM 与一种叫做 tamraa 的化学物质结合在一起，这种化学物质在一些红色的唇膏中使用，使其更加荧光，在实验中更容易被发现。使用低温电子显微镜，他们发现小的 CpAM 分子可以使大的，足球形状的病毒衣壳弯曲和扭曲。

Zlotnick 说:“最大的影响是病毒衣壳不像以前认为的那样难以穿透。” 另一个可能更重要的含义是，如果这种类型的干扰作用于乙肝病毒，它也可能对其他病毒起作用。

“大约有一半的已知病毒家族有像足球一样的衣壳; 例子包括小儿麻痹症和疱疹。“这项研究可能会导致更好的治疗方法，因为衣壳破裂后的机制可能导致药物对其中任何一种产生不利影响。”

Zlotnick 也是纳斯达克上市公司 Assembly Biosciences 的创始人之一，该公司在临床试验中有 CpAMs。尽管在这项研究中使用的分子并不是临床试验的分子之一，Zlotnick 说这个机制揭示了实验药物的行为。接下来，Zlotnick 希望在临床试验中对 CpAMs 进行类似的研究。

Hepatitis B virus core protein allosteric modulators can distort and disrupt intact capsids.

Abstract

Defining mechanisms of direct-acting antivirals facilitates drug development and our understanding of virus function. Heteroaryldihydropyrimidines (HAPs) inappropriately activate assembly of hepatitis B virus (HBV) core protein (Cp), suppressing formation of virions. We examined a fluorophore-labeled HAP, HAP-TAMRA. HAP-TAMRA induced Cp assembly and also bound pre-assembled capsids. Kinetic and spectroscopic studies imply that HAP-binding sites are usually not available but are bound cooperatively. Using cryo-EM, we observed that HAP-TAMRA asymmetrically deformed capsids, creating a heterogeneous array of sharp angles, flat regions, and outright breaks. To achieve high resolution reconstruction (<4 Å), we introduced a disulfide crosslink that rescued particle symmetry. We deduced that HAP-TAMRA caused quasi-sixfold vertices to become flatter and fivefold more angular. This transition led to asymmetric faceting. That a disordered crosslink could rescue symmetry implies that capsids have tensegrity properties. Capsid distortion and disruption is a new mechanism by which molecules like the HAPs can block HBV infection.

编辑：胚芽鞘

来源：medicalxpress