2019年9月27日至10月1日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那举行。大会主题“Translating Science Into Better Cancer Patient Care”，即让科学更好地惠及癌症患者。本次大会研究百花齐放，硕果累累，报道了众多肝癌领域的进展，涵盖肝癌的早期诊断、治疗和预后评估等各个方面。本报特邀请中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授从早诊筛查、局部治疗、药物治疗以及疗效和预后评估等方面对肝癌领域较有代表性的研究点评如下。

肝癌的早期诊断       

       大部分患者在确诊肝癌时已是晚期，失去了接受根治性治疗的机会。我国作为肝炎大国和肝癌的高发国家，肝癌的筛查和早期诊断显得尤为重要。甲胎蛋白（AFP）作为肝癌公认的诊断和筛查标志物，其敏感性和特异性均不甚理想，存在较多的假阴性或假阳性情况。因此，更加精确和准确的非侵入性诊断工具显得尤为重要。

       复旦大学附属中山医院的团队报道了一项研究，采用激光解吸电离飞行时间质谱（LDI-TOF-MS）技术进行肝癌的早期诊断和筛查。其原理是通过测定生物分子的电离产生的离子在电场中运动的时间来分析离子并测定生物分子的分子量，可以用于核酸、蛋白质等生物大分子的高通量分析，具有高灵敏度、高准确度和高分辨率的特点。在该研究中，还将LDI-TOF-MS与3D纳米结构技术以及机器智能学习相结合，建立了肝癌筛查平台。研究者将137例肝癌患者（47例为AFP阴性）和203例健康人作为验证对象，对该LDI-TOF-MS平台进行测试。患者的生物样本通过该平台生产质谱图，运用SVM算法计算出患者的癌种分型，再用盲法进行验证。结果显示该LDI-TOF-MS平台检测出了135例肝癌患者和几乎所有的AFP阴性肝癌患者，诊断的特异度达到98%，灵敏度达到96%。相应的，这种检测手段不能分辨出AFP阳性和AFP阴性的肝癌患者，提示这种检测手段是独立于AFP等肿瘤标志物的。这项廉价、精确、高通量、仅需少量血清样本的检测手段使得其可以广泛应用于肿瘤学研究和临床成果转化，具有很高的实用价值。（摘要1432P）

肝癌的局部治疗    

       肝癌根治性治疗的“三架马车”——肝移植、手术切除和消融治疗加上肝癌治疗的中坚力量——肝动脉栓塞化疗组成了肝癌综合治疗的半壁江山。在科技日新月异的今天，各种新药、新技术的使用不断调整着传统治疗手段的地位。

       立体定向放疗（SBRT）通过其高精准的放射野和剂量控制，可以在杀灭肿瘤细胞的同时最大程度保护周围组织器官，相比于传统放疗，立体定向放疗以其特有的优势改变了以往肝癌不适合放疗的观念。随着立体定向放疗的逐渐应用，回顾性研究和小规模前瞻性研究证实了立体定向放疗在早期肝癌中的确切疗效，但和射频消融治疗（RFA）相比，孰优孰劣的争论层出不穷，也尚未有大型临床试验加以证实。而在临床应用过程中无法避免的问题是哪种治疗方案会带来更加严重的肝功能损害。

       来自日本的一项回顾性研究通过对比接受立体定向放疗或者射频消融治疗治疗前后白蛋白-胆红素（ALBI）评分的变化，对何种治疗手段对于肝功能的损害更加严重进行了评估。研究者发现，在立体定向放疗组中，接受治疗前患者的平均评分为-2.3，而接受治疗后的平均评分为-2.4，治疗前后的评分差异无统计学意义。进一步匹配了接受治疗前两组患者基线资料后发现，立体定向放疗组治疗后平均评分和射频消融治疗组的差距亦无统计学意义（P=0.828）。因此，我们可以认为立体定向放疗对于肝功能的影响和射频消融治疗相仿。这也为立体定向放疗作为射频消融治疗的一种潜在替代治疗奠定了安全性基础。（摘要742P）

       使用碘油栓塞的肝动脉栓塞化疗（cTACE）也被广泛运用于肝癌的治疗中。近年来，使用载药微球（DEB）代替碘油的栓塞化疗开始逐步应用。研究表明，DEB可以起到持续和更加精准的细胞毒作用杀伤肿瘤细胞，从而提高栓塞化疗的效果。来自复旦中山医院的一项回顾性研究纳入了153例接受cTACE治疗的患者和75例接受表柔比星DEB栓塞化疗（D-TACE）治疗的患者，通过mRECIST评估患者术后1个月复查的MRI判断其疗效。对比发现，D-TACE的疾病控制率（DCR）达到78.6%，而cTACE仅为49.3%，P=0.03。两组患者术后的不良反应，包括躯体症状、肝功能以及骨髓功能均无显著差别。进一步的亚组分析指出，对于肿瘤直径小于7cm和肿瘤个数小于3个的患者更适合D-TACE，而对于肿瘤直径大于10cm的亚组，两种治疗的差别无统计学意义。这项回顾性研究并不是第一个关于D-TACE的报道。之前的2项临床试验均提示D-TACE和cTACE在疗效和安全性方面并无差别。因此各大指南也指出，D-TACE和cTACE的优劣尚无定论，选择哪种栓塞剂更多时候取决于术者个人习惯。（摘要478）

        选择性内放射治疗（SIRT）又被称为放疗栓塞（radioembolization）是通过肝动脉向肿瘤注入放射性微粒（例如钇⁹⁰），从而达到栓塞和局部内照射的目的。令人遗憾的是，SIRT对比索拉非尼治疗BCLC C期或者不适合手术切除的肝癌患者的大型3期临床试验（SARAH）以失败告终。虽然SARAH试验没有达到预期终点，但是事后分析提示在低肿瘤负荷（≤25%）并且肝功能良好（ALBI 1级）的患者中，接受SIRT治疗对比标准索拉非尼治疗的HR值为0.73（95%置信区间0.44-1.21）；同时SIRT组有更多的患者在治疗后接受了其他根治性治疗手段（14%对比2%）。数据提示我们，对于低肿瘤负荷并且肝功能良好的这部分患者仍有可能从SIRT中获益。更多相关的前瞻性研究可以在这部分患者中开展。（摘要734）

       肝动脉栓塞化疗（TACE）除了具有阻断肿瘤血供和局部的细胞毒作用之外，还可以引发机体对肿瘤产生适应性免疫反应。因此，理论上而言，TACE可以促进免疫检查点抑制剂的作用效果，增强对肿瘤的免疫清除，改善肝癌预后。今年的ESMO会议报道了一项TACE联合帕博利珠单抗治疗肝癌的1b期研究。该研究纳入32例中期肝癌患者，在接受1-2程TACE治疗后30天内开始为期1年的PEMBRO（200 mg Ⅳ q3w）治疗，直到患者出现疾病进展或无法耐受的药物不良反应或者治疗满1年。目前公布的6例数据表明，联合治疗并不会增加毒副作用，没有发生3级以上或者剂量限制不良反应。后续关于疗效的评估、免疫微环境的改变以及肠道菌群的研究数据将会陆续更新。肝癌的多学科治疗和免疫治疗是当今肝癌研究的热点所在。局部介入治疗联合全身免疫治疗可以达到控制原发灶和潜在微转移灶的双重目的，其中TACE联合免疫治疗是可行的一种方案。该项研究初步探讨了TACE联合帕博利珠单抗的安全性，受限于有限的数据，目前尚不能给出肯定结论。但是可以预见的是，此类联合治疗研究将比比皆是。除了安全性和有效性的考量之外，对于局部联合免疫治疗的实施细则也有待商榷。例如免疫治疗的时机、药物剂量的调整、评估的标准等均需要大量的临床试验数据加以支持，联合治疗仍然任重而道远。（摘要750）

肝癌的药物治疗       

        药物治疗即是肝癌治疗领域的荒漠，又是雨林。从2007年索拉非尼（Sorafenib,）被批准用于肝癌一线治疗后的十余年才出现了第2个一线药物仑伐替尼（Lenvatinib）。但是随着靶向治疗的方兴未艾以及免疫治疗冉冉升起，肝癌新的药物治疗方案如雨后春笋般涌现，但是这些方案能否带来生存获益还需要临床试验验证。

       根据Checkmate 040的结果，美国FDA于2017年底加速批准了纳武利尤单抗用于肝癌的二线治疗。2019 ESMO首次公布了纳武单抗用于晚期HCC一线治疗的3期研究（Checkmate 459）具体研究结果。该研究纳入了743例无法接受手术和局部治疗或者接受过手术和局部治疗后进展的肝癌患者，Child-Pugh A级，既往未接受过系统性治疗。按1：1随机分组至试验组接受纳武利尤单抗（240 mg Ⅳ q2w）治疗或者对照组接受索拉非尼（400 mg bid）治疗。研究的主要终点为总体生存（OS），次要终点为客观反应率（ORR）和无进展生存时间（PFS）。结果显示，接受纳武利尤单抗治疗的患者中位OS为16.4个月，对比索拉非尼组中位OS为14.7个月（P=0.0752，未达到研究预设的0.0419），亚组分析则表明在大多数亚组中接受纳武利尤单抗治疗均有获益趋势。纳武利尤单抗组的ORR为15%，显著高于索拉非尼组的7%，两组的PFS差异亦无统计学意义。安全性方面，纳武利尤单抗组3/4级不良反应发生率（22%）明显少于索拉非尼组（49%）。此次Checkmate 459的研究结果令人扼腕叹息，研究中纳武利尤单抗显示了一线治疗HCC对OS和ORR有临床意义的改善，然而主要终点OS未达到预设的统计学显著性界值。这样的结果不仅仅让我们对Nivo治疗感到惋惜，也为研究者敲响警钟——良好的研究设计才会带来可信、可靠、可行的结果。

       仑伐替尼是各个指南推荐的晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）的一线治疗手段，帕博利珠单抗则在肝癌的二线治疗中获得成功。2019 ESMO会议更新了LEN联合PEMBRO一线治疗uHCC患者的1b期临床试验（NCT03006926）的数据。研究一共纳入104位BCLC B期不适合TACE治疗的患者或BCLC C期患者，均为肝功能Child-Pugh A级，ECOG≤1分。患者接受LEN（体重≥60kg者按12mg qd；体重＜60kg者按8mg qd）联合PEMBRO（200 mg IV q3w）治疗，研究的主要终点为ORR和疗效持续时间（duration of resPonse, DOR）。入组已于2019年4月完成。在2018年12月31日前入组的67位患者中，截止2019年6月30日，仍有34位患者还在接受治疗。研究者按mRECIST标准评估的ORR为44.8%，显著高于LEN单药治疗24.1%的ORR值；在这其中，有4位患者评估为完全缓解（CR），26位患者评估为部分缓解（PR），中位DOR为18.7个月。次要终点方面，中位生存时间为20.4个月，中位无进展生存时间为20.4个月，均显著高于目前所有的肝癌一线治疗三期研究结果。与此同时，也有67.2%的患者出现严重不良反应，常见的不良反应则与LEN单药相似， PEMBRO相关的3级以上不良反应则极少出现。目前的数据显示LEN联合PEMBRO治疗uHCC疗效令人欣喜，不良反应在可控范围内，进一步对比单药LEN治疗和LEN联合PEMBRO治疗的3期临床试验（LEAP-002; NCT03713593）正在进行中，相信会给肝癌治疗带来新的篇章。（摘要747P）

        除了免疫检查点抑制剂联合靶向药物治疗之外，免疫检查点抑制剂阿特珠单抗（Atezolizumab）联合抗血管生成药物贝伐珠单抗（Bevacizumab）也是潜在的治疗手段之一。前期的单臂研究纳入了104 uHCC患者，独立评审机构按RECIST 1.1标准评估表明，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的ORR达到36%，显示出了较为乐观的治疗效果；而不良反应方面，39%的患者出现3-4级不良反应，3位患者出现了5级不良反应，不良反应总体耐受可控。进一步的随机对照研究首次对比了单药阿特珠单抗治疗和阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗uHCC患者的疗效。患者随机分组接受单药阿特珠单抗（1200  mg Ⅳ q3w）或阿特珠单抗（1200  mg Ⅳq3w）联合贝伐珠单抗（15 mg/kg Ⅳ q3w）治疗，研究的主要终点为按RECIST 1.1标准评估的PFS。研究一共纳入119位患者，联合用药组的中位PFS为5.6个月，而单药组的中位PFS为3.4个月，HR=0.55，P=0.0108。联合治疗组的不良反应发生率为68%，对比单药组不良反应发生率为41%。以上研究表明了阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗uHCC患者疗效确切、耐受性良好，是可行的一线治疗手段。目前3期临床试验（NCT03434379）正在进行当中。（摘要LBA39）

       卡博替尼（卡博替尼zantinib）作为一种多靶点分子靶向药被美国和欧洲批准用于肝癌的二线治疗。在卡博替尼的治疗过程中，肿瘤免疫微环境可能发生改变，从而提高免疫检查点抑制剂的疗效。前期的1期临床试验已经证实卡博替尼联合阿特珠单抗治疗的安全性和治疗潜力。而前文提到，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期不可切除肝癌（uHCC）患者疗效确切、耐受性良好。基于此，一项对比卡博替尼联合阿特珠单抗对比索拉非尼（SOR）治疗中晚期肝癌的临床试验（NCT03755791）正在进行。这项全球多中心3期临床试验计划纳入740例BCLC stage B或C期、肝功能Child-Pugh A级、未接受过全身治疗的患者，按2：1：1随机分组至联合用药组（卡博替尼 40 mg qd + 阿特珠单抗1200 mgⅣ q3w）、SOR单药组（400 mg bid）和卡博替尼单药组（60 mg qd）。研究的主要终点为联合用药组对比SOR单药组的OS和PFS，次要终点则是卡博替尼单药组对比SOR单药组的PFS。该项临床试验仍处于入组阶段。（摘要833TiP）

       肝癌切除术后复发一直是困扰医生和患者的难题，目前没有明确有效的术后辅助或术前新辅助治疗方案可以预防术后复发。一项2期临床试验探讨了围手术期联合应用纳武单抗联合伊匹木单抗（（易普利姆玛mumab, 易普利姆玛）对肝癌手术切除患者预后的影响。单药组患者接受3程Nivo（240 mg IV q2w）治疗，在最后1次Nivo治疗后的4周内接受手术切除；联合用药组接受3程Nivo（240 mg IV q2w）治疗，并在第一次Nivo治疗的同时给予易普利姆玛（1mg/kg IV q6w）治疗，同样在最后1次Nivo治疗后的4周内接受手术切除。术后患者继续按术前方案进行2年的辅助治疗。研究的主要终点为联合治疗的安全性，次要终点包括总体反应率（overall resPonse rate）、完全缓解率（comPlete resPonse rate）和疾病进展时间（time to Progression）。在此次中期分析的26例入组患者中，有20例成功接受手术治疗，3例患者仍在接受术前新辅助用药，3例则是失去手术机会。单药组有2例患者达到病理完全缓解，联合用药组则有3例患者达到病理完全缓解。两组患者均未发生4级以上不良反应。目前的研究还处在入组阶段，倘若最终可以取得阳性结果，那将极大改变目前肝癌手术治疗的治疗模式。（摘要LBA 47）

疗效和预后的评估       

        肝癌的药物治疗纵然重要，对于疗效的判断和预后的评估则是决定下一步这里方案的关键。

        AFP除了作为肝癌的诊断标志物外也可以作为疗效和预后的评估指标，AFP升高的患者预后通常更差。2项雷莫芦单抗（Ramucirumab）应用于肝癌患者接受索拉非尼治疗后的二线治疗的临床研究（REACH和REACH-2）均显示在AFP≥400 ng/ml的人群中，雷莫芦单抗可以延长患者的生存。进一步的事后分析表明基线AFP水平是影响预后的最显著的独立因子。不仅如此，AFP和雷莫芦单抗的疗效有着显著的相关性，在REACH人群中AFP≥400 ng/ml的患者接受雷莫芦单抗治疗的HR值小于0.8，P＜0.05，提示可以把AFP≥400 ng/ml作为筛选可以从雷莫芦单抗治疗中获益的患者。不仅是基线AFP水平和预后相关，治疗过程中AFP的下降程度也和预后有关。RESORCE研究证实了瑞戈非尼用于肝癌二线治疗的有效性，如今研究者进一步分析了AFP下降程度和生存之间的关系。在RESORCE的研究设计中，患者接受4周1疗程的瑞戈非尼或者安慰剂治疗，在治疗前、治疗过程中每隔4周以及治疗结束后均测定血清AFP水平。AFP反应型被定义为在第3程治疗开始时的AFP水平较基线AFP水平下降≥20%。结果显示，在研究纳入的所有232例患者中，84例患者为AFP反应型，这部分患者中位OS为13.8个月，而AFP无反应型患者中位OS仅有8.9个月（HR=0.57, P＜0.05）。在接受瑞戈非尼治疗的168例患者中，AFP反应型患者中位OS为13.8个月，无反应型患者中位OS则为9.8个月。上述两项临床试验的事后分析结果巩固了AFP在肝癌疗效和预后判断领域的应用价值，为临床医生的决策提供了更加有力的参考依据。（摘要753、摘要755）

        药物的浓度也可以影响治疗的预后。REACH和REACH-2研究表明雷莫芦单抗可以提高既往接受过索拉非尼治疗且基线AFP≥400 ng/ml的患者的总体生存时间。研究人员将接受了第1次RAM注射后的最低血清药物浓度定义为药物暴露水平，并按四分位间距分为暴露水平不同的四个亚组。COX回归分析表明，当把暴露水平按连续性变量分析时，更高的药物暴露水平和更长的生存密切相关（P＜0.001）但是和疾病进展无关（P=0.12）。在按等级变量分析时发现最高的两个暴露等级是预后的保护因素，而所有的暴露等级相较于安慰剂组都是疾病进展的保护因素。不良反应方面，除了高血压之外，暴露等级的高低和其他不良反应的发生无关。研究人员指出，潜在的疾病和药物浓度之间的相互作用可能混淆和掩盖对暴露等级和疗效之间的关系，有待进一步探索。（摘要758P）

总结

        2019 ESMO上关于肝癌的研究让人目不暇接，肝癌了肝癌诊疗过程中的各个方面。研究结果既有让人欣喜支持，也不乏数个遗憾。对于肝癌的研究就像是对未知的宇宙的探索，我们所知道仅仅是某个局部。也正是这种对未知的渴望激励着一代代研究者向肝癌发起挑战，催生了一项项临床试验，完善了一种种治疗方案。

作者 | 陈敏山 傅毅振（中山大学肿瘤防治中心）